可用作凝血酶受体调制剂的取代的杂环酰基-三肽制造技术

本发明专利技术涉及可用作凝血酶受体调制剂的取代的杂环酰基－三肽，它们在伤口愈合和防止血小板凝聚中的用途。也公开了含有本发明专利技术的取代的杂环酰基－三肽的药物组合物和治疗凝血酶受体介导的疾病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术背景凝血酶是止血和血栓形成中重要的丝氨酸蛋白酶。凝血酶的重要作用之一是受体激活。发现Coughlin，1991(T.K.Vu，细胞(Cell)1991，64，1057)克隆的功能人凝血酶受体是G-蛋白质偶联受体(GPCR)超家族的一员。据认为N-末端识别和Arg-41/Ser-42肽键处蛋白裂解释放截短的N-末端而发生受体激活。该新的受体序列具有作为识别受体上位点的束缚的配体起作用的SFLLRN(Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn)N-末端，其能引发导致血小板凝聚的激活和信号转导。以该六肽为基础的肽类似物也表现出导致血小板凝聚的良好的激动活性。1991年以来，克隆了与凝血酶受体具有高同源性的其它两种蛋白酶-激活的受体，“PAR-2”和“PAR-3”，并且发现它们被类似的N-末端六肽序列激活。因此，凝血酶受体的激动剂/拮抗剂，例如本专利技术包括的那些，也可以用于对这些蛋白酶-激活的受体的激活/拮抗。本专利技术的激动剂化合物对凝血酶受体的激活作用可以模拟凝血酶在组织修复中的作用。凝血酶可以激发与伤口愈合相关的作用，例如提高血管渗透性，使得细胞和液体进入受伤的组织(A.B.Malik，Semin.Thromb.Haemostasis1986，184)；提高了内皮细胞PDGF的合成(J.M.Harlan，细胞生物学杂志(J.CellBiol.)1986，103，1129)；和提高血小板，单核细胞和嗜中性粒细胞与内皮细胞的粘着性(M.P.Bevilacqua，科学(Science)1989，243，1160)。通过使用凝血酶促进手术切除之后大鼠组织修复(D.H.Carney，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1992，89，1469)。因此，凝血酶受体的激动剂可以用作伤口愈合药物或用于组织修复。本专利技术以肽为基础的凝血酶受体拮抗剂通过它们防止血小板凝聚的能力可以表现出抗心肌梗塞，中风，再狭隘，绞痛(angina)，动脉粥样硬化和局部缺血性发作的效果。在其它细胞类型上也鉴定了凝血酶受体内皮，成纤维细胞，骨肉瘤，平滑肌，和神经元/神经胶质。内皮细胞的凝血酶激活正调节P-选择蛋白，诱导多形核白细胞粘着-一种血管壁的炎症反应(Y.Sugama，细胞生物学杂志(J.CellBio1.)1992，119，935)。在成纤维细胞中，凝血酶受体激活诱导增殖和促有丝分裂信号的传递(D.T.Hung，细胞生物学杂志(J.CellBiol.)1992，116，827)。凝血酶通过其成骨细胞的激活而影响成骨细胞增殖(D.N.Tatakis，生物化学生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun)1991，174，181)。凝血酶与神经元的调节和收缩有关(K.Jalink，细胞生物学杂志(J.CellBiol.)1992，118，411)。因此，在这方面，本专利技术的拮抗剂化合物也可以用于抗炎症，再狭隘，癌症，骨质疏松和神经变性疾病。这些化合物是凝血酶受体调制剂，并且可以用作伤口愈合和组织修复中的激动剂或者用作心肌梗塞，中风，再狭隘，绞痛，动脉粥样硬化，局部缺血性发作，炎症，癌症，骨质疏松和神经变性疾病的拮抗剂。本专利技术的详细描述更具体地，本专利技术涉及下面式(I)的化合物及其药学可接受盐 其中A1是选自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸残基，选自Arg和Lys的氨基烷基氨基酸残基，或者选自Phe，取代的Phe，Tyr或Trp的芳基氨基酸残基；A2是选自Lys，Orn，Arg和高Arg的氨基烷基氨基酸残基；A3是选自Phe，取代的Phe，Tyr，Trp，苯基-Gly，2-噻吩基-Ala和3-噻吩基-Ala的芳基氨基酸残基，选自Cha，Leu和Ile的烷基氨基酸残基，选自Asn和Gln的酰氨基烷基氨基酸，或者选自Arg，高Arg，Orn和Lys的氨基烷基氨基酸残基；X选自CO，CS或SO2；Y选自芳基，取代的芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基乙烯基，取代的杂芳基乙烯基，芳基丙烯酰胺基杂芳基，取代的芳基丙烯酰胺基杂芳基，杂芳基丙烯酰胺基杂芳基和取代的杂芳基丙烯酰胺基杂芳基，优选地，Y不是吡咯烷基，取代的吡咯烷基，苯基或2-氨基苯基；最优选地，Y选自杂芳基，取代的杂芳基，芳基丙烯酰胺基杂芳基，和取代的芳基丙烯酰胺基杂芳基；Z选自NH2，NH-烷基，NH-芳烷基，或者选自Arg-NH2的氨基烷基氨基酸残基；和其中所有的氨基酸都是L-构型。在式(I)的化合物中，包括A1，A2和A3取代基的氨基酸残基连接根据标准命名原则的相邻部分，使得氨基酸的氨基末端(N-末端)位于左侧而氨基酸的羧基末端位于右侧。这样，例如，在化合物1中，其中A1是Cha，A2是Arg和A3是Phe，Cha(A1)的N-末端连接X取代基，并且Cha(A1)的羧基末端连接A2取代基(Arg)的N-末端，类似地，Arg(A2)的N-末端连接A1取代基的羧基-末端，并且Arg(A2)的羧基末端连接A3取代基(Phe)的N-末端，类似地，Phe(A3)的N-末端连接A2取代基的羧基-末端，并且Phe(A3)的羧基末端连接Z取代基。当一个基团是“被取代的”时(例如Phe，杂环烷基，杂芳基，丙烯酰胺基杂芳基)，该基团可以有1-4个独立地选自下面的取代基卤原子(I，Br，Cl，F)，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，氨基，酰胺基，羧基，氰基，硝基，氟化C1-C8烷基，氟化C1-C8烷氧基，或芳基(优选苯基或取代的苯基)。这里使用的术语“受治疗者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，它们是治疗，观察或实验的对象。这里使用的术语“治疗有效量”指在研究人员，兽医，医生或其它临床医务人员研究的组织系统，动物或人中引起生物学或医药学反应的活性化合物或药物试剂的量，所述生物学或医药学反应包括要治疗的疾病或失调的症状的减轻。除非另有说明，这里所使用的烷基和烷氧基，单独使用或者作为取代基团的一部分，包括具有1-8个或者该范围内任何数目碳原子的直链和支链。例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，正-己基，2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由上文描述的直链或支链烷基形成的氧醚。环烷基包含3-8个成环碳原子，并且优选5-7个碳原子。类似地，链烯基和炔烃基包括具有1-8个或者该范围内任何数目碳原子的直链和支链烯烃和炔烃。这里使用的术语“芳基”，单独或者与其它术语组合，代表芳烃基团。芳基例子包括但不限于苯基，萘基，菲基，蒽基，亚联苯基(biphenylenyl)，芴基或奥基。优选的芳基包括苯基，萘基和亚联苯基。这里使用的术语“杂环烷基”代表未取代的或取代的稳定的3-7元单环饱和环系，其由碳原子和1-3个选自N，O或S的杂原子组成，并且其中氮或硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在任何杂原子或碳原子处可以连接杂环烷基，这导致产生一种稳定结构。这样的杂环烷基的例子包括但不限于氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基，氧代哌嗪基，氧代哌啶基，氧代氮杂环庚三烯基(oxoazepinyl)，环庚三烯基(azepinyl)，四氢呋喃基，二氧戊环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面通式（Ⅰ）表示的化合物及它们的药学可接受盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ↓［１］是选自Ｃｈａ，Ｌｅｕ和Ｉｌｅ的烷基氨基酸残基，选自Ａｒｇ和Ｌｙｓ的氨基烷基氨基酸残基，或者选自Ｐｈｅ，取代的Ｐｈｅ，Ｔｙｒ或Ｔｒｐ的芳基氨基酸残基；Ａ↓ ［２］是选自Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，Ａｒｇ和高Ａｒｇ的氨基烷基氨基酸残基；Ａ↓［３］是选自Ｐｈｅ，取代的Ｐｈｅ，高Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｔｒｐ，ｐｈｇｌｙ，２－Ｔｈａｌａ和３－Ｔｈａｌａ的芳基氨基酸残基，选自Ｃｈａ，Ｌｅｕ和Ｉｌｅ的烷基氨基酸残基，选 自Ａｓｎ和Ｇｌｎ的酰氨基烷基氨基酸，或者选自Ａｒｇ，高Ａｒｇ，Ｏｒｎ和Ｌｙｓ的氨基烷基氨基酸残基；Ｘ选自ＣＯ，ＣＳ或ＳＯ↓［２］；Ｙ选自芳基，取代的芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基乙烯基，取代的杂芳基乙烯 基，芳基丙烯酰胺基杂芳基，取代的芳基丙烯酰胺基杂芳基，杂芳基丙烯酰胺基杂芳基和取代的杂芳基丙烯酰胺基杂芳基，前提是，Ｙ不是吡咯烷基，苯基或２－氨基苯基；Ｚ选自ＮＨ↓［２］，ＮＨ－烷基，ＮＨ－芳烷基，或者选自Ａｒｇ－ＮＨ↓［２］的氨基烷基 氨基酸残基；和其中所有的氨基酸都是Ｌ－构型。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DF麦科西，BE马亚诺夫，MJ豪金斯，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]