本发明专利技术提供用于口服给予凝血酶受体拮抗剂的即释制剂。具有较
高API负载量的某些制剂显示在应力条件下贮存后吸收的足量水分延
迟溶出。发现为达到即释性能需要的崩解速度，本发明专利技术制剂需要掺入
较低API负载量或提高的崩解剂比API比率。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】凝血酶受体拮抗剂的即释片剂专利
本专利技术涉及用于释放负载量和维持剂量的凝血酶受体拮抗剂的即释片剂。背景已知凝血酶在不同类型的细胞中具有多种活性，且已知凝血酶受体存在于此类细胞例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞。因此，又称为蛋白酶活化受体(PAR)拮抗剂的凝血酶受体拮抗剂用于治疗血栓形成、炎性、动脉粥样硬化和肺纤维化疾病以及其中凝血酶及其受体起病理学作用的其它病症是可能的。在文献中，提出凝血酶受体拮抗剂具有可用于治疗多种心血管疾病或病症的潜力，包括例如血栓形成、血管再狭窄、深静脉血栓形成、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥散性血管内凝血综合征、高血压(Suzuki,Shuichi， PCT国际申请WO 0288092 (2002)、 WO 0285850 (2002)和WO0285855 (2002))、心律失常、炎症、心绞痛、中风、动脉粥样硬化、缺血病症(Zhang, Han-cheng， PCT国际申请WO 0100659 (2001)、 WO0100657 (2001)和WO 0100656 (2001))。美国专利申请10/412,982号中公开了鉴定为实施例2的具体凝血酶受体拮抗剂化合物，在本文中鉴定为化合物1。化合物1具有以下结构<formula>formula see original document page 7</formula>化合物1化合物1显示出良好凝血酶受体拮抗剂活性(效力)和选择性，Schering Corp.正在开发化合物1的石克酸氢盐。在美国专利7,235,567 号中公开了化合物1的硫酸氢盐的晶型。在美国专利公布04/0192753号中公开了 一小亚组的凝血酶受体 拮抗剂治疗多种病症和疾病的用途。在美国专利申请11/613,450号中 教授了通过给予凝血酶受体拮抗剂预防与心肺分流术有关的并发症 的方法。在以下专利中公开了取代的凝血酶受体拮抗剂美国专利 6,063,847; 6,326,380;和6,645,987号和美国专利公布03/0203927; 04/0216437A1; 04/0152736;和03/0216437号。在本文中引用的所有 参考文献均通过引用全文结合到本文中。提供具有可接受的溶出性质的一组凝血酶受体拮抗剂即释制剂 是有益的，包括化合物1的此类制剂。本专利技术试图提供这些和其它益 处，这些益处会随着阐述的深入而变得显而易见。专利技术概述在某些实施方案中，本专利技术涉及口服给予的固体药物制剂，该制 剂包含化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种崩解剂，其中化合 物1的量小于制剂重量约10%。在某些实施方案中，该制剂为片剂。在某些实施方案中，化合物1的量小于制剂重量约7%。在某些实施方案中，按重量/重量计，崩解剂与化合物1的比例为约0.6-约12。在某些实施方案中，该比例为约0.75-约1.0。在某些实 施方案中，比例为约0.9。在某些实施方案中，比例为约2.4。在某些实施方案中，化合物1的重量为约10-约50mg,制剂总 重为约200-约1500 mg。在某些实施方案中，化合物1的重量为约40mg,且制剂总重为 约400 -约800 mg。在某些实施方案中，化合物1的重量为约40mg，制剂总重量为 约600 mg。在某些实施方案中，化合物1的重量为约0.5 mg -约10 mg，且 制剂总重为约100mg-400 mg。在某些实施方案中，化合物1的重量为约2.5mg，制剂总重为约 100 mg。在某些实施方案中，化合物l为硫酸氢盐。在某些实施方案中，该制剂导致至少约80%的30分钟溶出度。 在某些实施方案中，制剂导致至少约85%的30分钟溶出度。在某些实施方案中，崩解剂选自交联羧曱基纤维素钠、淀粉、淀 粉轻乙酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素。在某些实施方案中，崩解剂 为交联羧曱基纤维素钠。在某些实施方案中，该制剂还含有至少一种稀释剂、至少一种粘 合剂和至少一种润滑剂。在某些实施方案中，稀释剂选自一种或多种 以下物质乳糖一水合物、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、 磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉和硫酸钩。在某些实施方案中，稀释剂选 自以下物质中的一种或多种乳糖一水合物和微晶纤维素。在某些实施方案中，粘合剂选自聚维酮、阿拉伯胶、黄芪胶、羟 丙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、 曱基纤维素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇，及乙基纤维素。在某些实施 方案中，粘合剂是聚维酮。在某些实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。在 某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施方案中，制剂包含约40mg化合物l或其药学上可接 受的盐和至少约5% (重量)的崩解剂。在某些实施方案中，所述制剂 总重为约100 mg -约1000 mg。在某些实施方案中，所述制剂的总重 为约600 mg。在某些实施方案中，制剂为片剂。在某些实施方案中，制剂包含成分量(mg)化合物1的^5克酸氢盐40乳糖一水合物383微晶纤维素120交联羧曱基纤维素钠36聚维酮18硬脂酸镁3在某些实施方案中，制剂包含约2.5 mg化合物1或其药学上可接 受的盐和至少约5% (重量)的崩解剂。在某些实施方案中，所述制剂 的总重为约50mg-约400 mg。在某些实施方案中，所述制剂的总重 为约100 mg。在某些实施方案中，制剂包含成分 量(mg)化合物1的硫酸氢盐 2.5乳糖一7jc合物 68微晶纤维素 20交联羧曱基纤维素钠 6聚维酮 3硬脂酸镁 0.5在某些实施方案中，本专利技术涉及治疗急性冠脉综合征或外周动脉 性疾病或治疗需要二级预防的患者的方法，该方法包括口服给予需要 这种治疗的患者药物制剂。在某些实施方案中，本专利技术涉及凝血酶受体拮抗剂的即释片剂，该制剂产生至少约80%的30分钟溶出度，其中所述凝血酶受体拮抗 剂选自通过以下附图、描述和权利要求书，可进一步理解本专利技术。附图简述附图说明图1是各种API负载量片剂的化合物1百分溶出度对时间的图。 图2是各种原型片制剂30分钟后化合物1的百分溶出度图。 图3是具有控制的崩解剂比API比率的原型片制剂的化合物1百分溶出度对时间的图。图4是具有控制崩解剂浓度的原型片制剂的化合物1百分溶出度对时间的图。详述Schering Corp.正在开发凝血酶受体拮抗剂，该拮抗剂用于包括急 性冠脉综合征在内的各种心血管疾病应用和预防在初始冠脉事件之 后的以后冠脉事件(二级预防)。已通过II期临床试验评价了活性药 物成分(API)化合物1。正在考虑以口服给药的固体即释片剂的商业 化给药方案，包括潜在的10、 20和40mg负载剂量和0.5、 1、 2.5和 5mg维持剂量。寻求即释制剂，以确保将凝血酶受体拮抗剂快速释放 至患者。在可能刚已经历急性冠心病事件(例如中风)并且因而处于严 重危急的进一步心血管疾病后果(例如冠状动脉局部缺血)的风险患者 的情况中，迅速释放负载剂量的凝血酶受体拮抗剂可能至关重要。据 信，可通过将治疗有效量的凝血酶受体拮抗剂快速释放到这种患者， 减少此类心血管疾病后果的风险，这一点可通过具有可接受的药物特 性的即释制剂实现。根据临床数据，表明在需要的时间范围内，在患 者中20或40mg负载剂量将安全达到化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含化合物１或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种崩解剂，其中化合物１的量占所述制剂小于约１０％重量。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.6.30 US 60/817,8211. 一种口服给予的固体药物制剂，所述制剂包含化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种崩解剂，其中化合物1的量占所述制剂小于约10％重量。2. 权利要求1的药物制剂，其中所述制剂为片剂。3. 权利要求1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐 或溶剂合物的量占所述制剂小于约7%重量。4. 权利要求1的药物制剂，其中按重量/重量计，崩解剂与化合 物1或其药学上可接受的盐或溶剂合物的比率为约0.6-约12。5. 权利要求1的药物制剂，其中所述比率为约0.75-约1.0。6. 权利要求5的药物制剂，其中所述比率为约0.9。7. 权利要求4的药物制剂，其中所述比率为约2.4。8. 权利要求1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐 或溶剂合物的重量为约10 -约50 mg，且所述制剂的总重量为约200-约1500 mg。9. 权利要求1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的盐 或溶剂合物的重量为约40 mg,且所述制剂的总重量为约400 -约800 mg。10. 权利要求1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的 盐或溶剂合物的重量为约40mg，且所述制剂的总重量为约600 mg。11. 权利要求1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的 盐或溶剂合物的重量为约0.5 11^-约10mg,且所述制剂的总重量为 约脂mg-400mg。12. 权利要求1的药物制剂， 盐或溶剂合物的重量为约2.5 mg，13. 权利要求1的药物制剂，14. 权利要求1的药物制剂，其中化合物1或其药学上可接受的 且所述制剂的总重量为约100 mg。 其中所述化合物1为硫酸氢盐。 所述制剂产生化合物1至少约80%的30分钟溶出度。15. 权利要求1的药物制剂，所述制剂产生化合物1至少约85% 的30分钟溶出度。16. 权利要求1的药物制剂，其中所述崩解剂选自交联羧曱基纤 维素钠、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和微晶纤维素。17. 权利要求1的药物制剂，其中所述崩解剂为交联羧曱基纤维 素钠。18. 权利要求1的药物制剂，所述制剂还含有至少一种稀释剂、 至少 一种粘合剂和至少 一种润滑剂。19. 权利要求18的药物制剂，其中所述稀释剂选自一种或多种以 下物质乳糖一水合物、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、磷 酸氬钙、可压缩糖、淀粉和硫酸钙。20. 权...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·古塔，S·查德瑞，S·S·道吉雷拉，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US
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