用铬络合物、共轭脂肪酸和 /或共轭脂肪醇治疗糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性制造技术

技术编号:603927 阅读:259 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
公开一种治疗胰岛素依赖性糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症的和高胆固醇血症的组合物,它含至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇。同样提供一种通过以包括至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的组合物给药来治疗患有胰岛素依赖性糖尿病患者的方法。同样提供了含有效剂量的至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的组合物以治疗肥胖症。(*该技术在2021年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用铬络合物、共轭脂肪酸和 /或共轭脂肪醇治疗糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感 ...的制作方法
技术介绍
专利
本申请要求2000年9月21日提交的、申请号为US 60/234,474的临时申请和2001年6月6日提交的、申请号为US 60/296,688的临时申请的优先权。所公开的专利技术涉及治疗1型糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和高胆固醇血症的组合物和方法。特别是涉及包括与共轭化合物例如共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的异构体组合的铬络合物的组合物。相关技术介绍胰岛素依赖型糖尿病糖尿病是一种慢性代谢疾病,在美国有一千六百万人罹患此病,当中超过一百五十万人患有最严重形式的糖尿病,即儿童期糖尿病(也称作少年1型或胰岛素依赖糖尿病)。胰岛素依赖糖尿病最常在儿童和青年中突然发病,且发展迅速。在这种形式的糖尿病中,胰腺停止制备胰岛素,一种将我们摄入的食物转化为身体能量的的必要激素。在美国,糖尿病是第四种主要死因,每年造成超过162,000人死亡。值得注意的是,在病程达15年后,胰岛素依赖糖尿病患者的死亡率急剧增加。而且,事实上体内每一主要器官系统都受糖尿病伤害。并发症可包括视觉缺失、肾衰竭、心脏病、中风、末端断离(amputation of extremities)、神经感觉丧失、牙齿过早脱落、高危妊娠和伴有出生缺陷的新生婴儿。胰岛素抗性的特征在于骨骼肌肉的葡萄糖摄取减少。目前在美国,对超过一百五十万的1型糖尿病患者注射胰岛素是仅有的可采用的治疗方法,并超过成为一千六百万的2型糖尿病患者中的许多人的最后治疗方法。面对胰岛素的不充分,正面影响葡萄糖摄取的营养疗法将对与糖尿病护理相关的长期治疗费用产生重要影响。肥胖症超过一半的美国成人体重过重,近四分之一的美国成人被认为肥胖。体重过重和肥胖人数的不断增加是主要的公众健康的关注问题,因为肥胖症与严重的慢性病相关。例如,已知体重过重和肥胖是糖尿病、心脏病、中风、高血压、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和某些类型的癌症例如子宫癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌和胆囊癌的危险因素。而且,肥胖与高胆固醇、妊娠并发症、月经不调、多毛症和增加手术风险相关。目前单独使用一年经FDA批准的治疗肥胖的药物会减轻体重约为初始体重的10%。用芬特明和芬氟拉明联合治疗一年减轻体重约为初始体重的15%。苯丙醇胺(PPA)是一种尚未经长期使用测试而被推荐使用仅约12周的非处方药。除PPA外,所有的这些药物都需要医生的处方且往往相当昂贵。所有这些药物均产生副作用。例如,用芬氟拉明和芬特明治疗肥胖症使一些患者的心脏瓣膜受损,最终导致芬氟拉明退出市场。治疗肥胖症的两种最新药物的副作用限制了它们的使用。西布曲明升高了部分患者的血压,而奥利司他可能有不适的胃肠道副作用。铬络合物在治疗胰岛素依赖疾病中的作用据报道,吡啶甲酸铬引起适度的体重减轻和身体成分变化(Kaats,1998,Cefalu,1999)。铬是必需的营养微量元素。膳食中铬的重要性于1959年由Schwartz提出,如在Present Knowledge in Nutrition第五版第571页(1984,the Nutrition Foundation,Washington,DC)所引用的。铬缺失(depletion)的特征在于葡萄糖、脂和蛋白质代谢紊乱及寿命缩短。在所有已知的胰岛素依赖系统中,铬对最佳胰岛素活性是重要的(Boyle等,Southem Med.J.701449-1453,1977)。膳食铬的不足已与成年型糖尿病和心血管疾病相关联。身体的主要能量来源是葡萄糖和脂肪酸。铬缺失导致生物学上无效的胰岛素和受损的葡萄糖代谢。在这些情况下,身体必须主要依靠脂代谢以满足其能量需求,导致产生过量的乙酰辅酶A和酮体。部分有文献证明的乙酰辅酶A被转换来增加胆固醇的生物合成,引起高胆固醇血症。糖尿病的大部分特征在于糖尿、高胆固醇血症,并常出现酮症酸中毒。糖尿病中见到的快速动脉粥样硬化过程与高胆固醇血症相关(Boyle等,supra)。据报道,对普通个体的铬的膳食补充导致葡萄糖耐受性、血清脂浓度包括高密度脂蛋白胆固醇、胰岛素和胰岛素结合的改善(Anderson,Clin.Psychol.Biochem.431-41,1986)。补充三价形式的铬,例如氯化铬,与成年型(2型)糖尿病和心血管病相关的风险因素的改善有关。铬作为胰岛素的辅因子起作用。它与胰岛素受体接合并强化其许多并可能是所有的功能(Boyle等,同上)。这些功能包括,但不限于,调节碳水化合物和脂代谢(Present Knowledge in Nutrition,supra,第573-577页)。无机铬化合物本身引入人体并不特别有益。铬必须内生地转化为有机络合物,或必须作为生理活性分子被消耗。只有约0.5%的摄入的无机铬被身体同化(Recommended Daily Allowances,第九修订版,The National Academy of Sciences,第160页,1980)。最多仅约1-2%的有机铬化合物被身体同化。美国专利号Re.33,988公开了当选择必需金属(essential metals),包括铬,作为吡啶甲酸的外源合成的配位络合物向哺乳动物给药时,它们可直接吸收而无需与其它金属竞争。该专利描述了选择性地补充人类膳食中的必需金属并通过肠细胞加强对这些金属的吸收的组合物和方法。这些络合物是安全的、不贵重的、可生物相容的,并且易于生产。这些吡啶甲酸(吡啶-2-甲酸)的外源合成的必需金属配位络合物有下面的结构式 其中M表示金属阳离子,n等于阳离子的价数。例如,当M为Cr且n=3时,则所述化合物为三吡啶甲酸铬。公开的其它吡啶甲酸铬包括一吡啶甲酸铬和二吡啶甲酸铬。美国推荐的铬的日摄取量(RDI)为120μg,美国专利第5,087,623号描述了以50-500μg的剂量范围给予三吡啶甲酸铬用于治疗成年型糖尿病。国际专利申请第WO96/35421号公开了使用高剂量的三吡啶甲酸铬(提供1,000-10,000μg铬/天)减轻高血糖症和稳定患2型糖尿病的人体的血清葡萄糖水平。美国专利第5,789,401公开了三吡啶甲酸铬-维生素H组合物及其在降低患2型糖尿病的人的血液葡萄糖水平中的应用。美国专利第5,087,623、5,087,624和5,175,156公开了用三吡啶甲酸铬补充膳食铬,减轻高血糖症和稳定血清葡萄糖,增加瘦体重,减少身体脂肪,控制血清脂水平,包括降低不需要的高血清LDL-胆固醇水平而提高血清HDL-胆固醇水平。美国专利第4,954,492和5,194,615描述了相关络合物,烟酸铬,它也用来补充膳食铬和降低血清脂水平。吡啶甲酸和烟酸为有下列结构的位置异构体吡啶甲酸烟酸烟酸和吡啶甲酸形成一价、二价和三价金属离子的配位络合物,经肠细胞将这些金属转运到血液中而促进了其吸收。通过非类固醇抗炎药(NSAIDs)阿斯匹林和吲哚美辛促进了口服给予大鼠CrCl3后对铬的吸收(Davis等,J.Nutrition Res.15202-210,1995;Kamath等,J.Nutrition 127478-482,1997)。这些药物抑制了将花生四烯酸转化为各种前列腺素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和减轻高胆固醇血症的组合物,所述组合物含有至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2000-9-21 60/234,474;US 2001-6-6 60/296,6881.一种减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和减轻高胆固醇血症的组合物,所述组合物含有至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇。2.权利要求1的组合物,其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。3.权利要求1的组合物,其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。4.权利要求1的组合物,其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇和所有其它双不饱和和多不饱和脂肪醇的共轭形式。5.权利要求1的组合物,其中所述铬络合物为吡啶甲酸铬或烟酸铬。6.权利要求1的组合物,它还包括螯合剂。7.权利要求6的组合物,其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。8.权利要求1的组合物,其中所述组合物掺入药学上有效的载体中。9.权利要求8的组合物,其中所述药学上有效的载体选自片剂、胶囊、微珠、乳剂、散剂、颗粒、悬液、糖浆和酏剂。10.权利要求9的组合物,其中所述微珠为糖珠粒或微晶纤维素珠粒并且所述至少一种铬络合物和所述共轭亚油酸包衣在所述珠粒上。11.权利要求9的组合物,其中所述片剂、胶囊或微珠用肠溶包衣材料包衣。12.权利要求1的组合物,其中所述铬络合物和所述共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的比例为约1∶3000-1∶50(w/w)。13.权利要求1的组合物,它还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。14.权利要求13的组合物,其中所述环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。15.权利要求13的组合物,其中所述含水杨苷的草药选自Boswellia serrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。16.权利要求13的组合物,其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。17.一种在有此需要的患者中治疗肥胖症的方法,它包括确定表现为肥胖症的患者;以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与药学有效剂量的至少一种选自吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬和酵母铬的铬络合物一起向所述患者给药。18.权利要求17的方法,其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。19.权利要求17的方法,其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。20.权利要求17的方法,其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇和所有其它双不饱和和多不饱和脂肪醇的共轭形式。21.权利要求17的方法,其中所述组合物还包括至少一种非络合的螯合剂。22.权利要求21的方法,其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。23.权利要求17的方法,其中所述组合物还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。24.权利要求23的方法,其中所述至少一种环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。25.权利要求23的方法,其中所述含水杨苷的草药选自Boswelliaserrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。26.权利要求23的方法,其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。27.一种减少身体脂肪的方法,它包括以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与药学有效剂量的至少一种选自吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬和酵母铬的铬络合物一起向需要减少身体脂肪的患者给药。28.权利要求27的方法,其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。29.权利要求27的方法,其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。30.权利要求27的方法,其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇和所有其它双不饱和和多不饱和脂肪醇的共轭形式。31.权利要求27的方法,其中所述组合物还包括至少一种非络合的螯合剂。32.权利要求31的方法,其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。33.权利要求27的方法,其中所述组合物还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。34.权利要求33的方法,其中所述至少一种环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。35.权利要求33的方法,其中所述含水杨苷的草药选自Boswelliaserrat...

【专利技术属性】
技术研发人员:DP卡茨JR科莫罗夫斯基D格林伯格
申请(专利权)人:营养二一公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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