含有与皮质类固醇和倍他米美类药物结合的新抗胆碱酯酶药的吸入性药物制造技术

本发明专利技术涉及基于新颖抗胆碱能药、皮质类固醇和倍他米美类药物的新颖药物组合物、其制备方法以及在治疗呼吸系统疾病中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及基于新颖抗胆碱能药、皮质类固醇(Corticosteroiden)和倍他米美类药物(Betamimetika)的新颖药物组合物、其制备方法以及在治疗呼吸系统疾病中的用途。专利技术描述本专利技术涉及基于新颖抗胆碱能药、皮质类固醇和倍他米美类药物的吸入用的新颖药物组合物、其制备方法以及在治疗呼吸系统疾病中的用途。令人惊讶的是，发现当一种新颖抗胆碱能药与一种或多种皮质类固醇共同使用以及与一种或多种倍他米美类药物共同使用时，对于治疗呼吸道的炎性或阻塞性疾病，具有令人意外的有利疗效，特别是增效作用。考虑到该增效作用，根据本专利技术药物组合物得以采用低于一般单一疗法所使用的个别化合物的剂量进行治疗。由此可以降低不希望的副作用，例如在给药皮质类固醇和倍他米美类药物所遇到的副作用。当这三种活性物质成分在单一活性物质制剂中同时给药时，以及当这三种活性物质成分以分离的制剂按序给药时，即可观察到上述效果。根据本专利技术，优选以单一制剂同时施用活性物质成分。根据本专利技术优选吸入性施用根据本专利技术的药物组合物。在本专利技术范围内，使用式1的盐作为抗胆碱能药， 其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐的阴离子。优选使用式1的盐，其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，选自氯化物、溴化物、4-甲苯磺酸盐和甲磺酸盐，优选溴化物。特别优选使用式1的盐，其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，选自氯化物、溴化物和甲磺酸盐，优选溴化物。根据本专利技术特别优选这样的式1的盐，其中X-表示溴化物。式1的盐公开在国际专利申请WO02/32899中。所提及的式1的盐包括任何可得到的其水合物和溶剂合物。在本专利申请范围内，使用标号1’明确指的是下式的药学上活性阳离子。所提及的任何化合物1当然包括阳离子1’。 本专利技术范围内，术语皮质类固醇(下文2)代表选自以下的化合物9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德(Ciclesonide)、罗氟奈德(Rofleponide)、GW215864、KSR 592、ST-126和地塞米松。优选化合物2选自9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德和地塞米松。特别优选化合物2选自布地奈德、氟地松、莫美达松和环索奈德。在一些情况下，本专利申请范围内，也可使用术语类固醇2代替术语皮质类固醇2。本专利技术范围内，所提及的类固醇2包括由类固醇形成的盐或衍生物2’。可能的盐或衍生物2’的实例包括钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或者糠酸盐。在一些情况下，式2的化合物也可以其水合物形式存在。根据本专利技术可使用的倍他米美类药物3的实例包括班布特罗、双甲苯喘定、脲喘宁、双氯醇胺、酚丙喘宁、福莫特罗、海索那林、三丁喘宁、吡丁醇、异丙喹喘宁、瑞普特罗、沙美特罗、磺丁喘宁(Sulfonterol)、叔丁喘宁、叔丁氯喘通(Tolubuterol)、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或者1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。根据本专利技术，在活性物质组合物中优选使用下列倍他米美类药物3福莫特罗、沙美特罗、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇或者1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇。根据本专利技术，优选使用沙美特罗盐或福莫特罗盐作为长效倍他米美类药物3。所提及的术语倍他米美类药物还包括其相关的对映体或混合物。例如，根据本专利技术优选的化合物3包括沙美特罗和福莫特罗的盐，还包括R-沙美特罗、S-沙美特罗、R，R-福莫特罗、S，S-福莫特罗、R，S-福莫特罗、S，R-福莫特罗的相应的对映体的盐及其混合物，同时R-沙美特罗和R，R-福莫特罗的对映体盐是特别重要的。根据本专利技术，化合物3还可以以其水合物或溶剂合物的形式存在。本专利技术范围内，所提及的化合物3可理解为生理上可接受的酸加成盐。根据本专利技术药学上可接受的盐可理解为倍他米美类药物3的生理上可接受的酸加成盐，其选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘甲酸、肉桂酸、4-苯基肉桂酸、二氟苯水杨酸(Diflunisal)或马来酸的盐。若需要，还可使用上述酸的混合物来制备盐3。根据本专利技术倍他米美类药物3的盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、4-苯基肉桂酸盐、二氟苯水杨酸盐和羟萘甲酸盐(Xinafoat)。沙美特罗情况下，3的盐特别优选选自这样的盐，其在水中的溶解度为0.1毫克/毫升或更小，优选0.05毫克/毫升或更小，最优选0.04毫克/毫升或更小。本文中，羟萘甲酸盐、4-苯基肉桂酸盐和二氟苯水杨酸盐是特别优选的沙美特罗的盐。特别优选的沙美特罗的盐3在水中的溶解度为0.035毫克/毫升或更小，如，例如4-苯基肉桂酸盐或二氟苯水杨酸盐。福莫特罗情况下，3的盐特别优选选自盐酸盐、硫酸盐和富马酸盐，其中盐酸盐和富马酸盐是特别优选的。根据本专利技术，福莫特罗本文档来自技高网...

【技术保护点】
吸入用药物组合物，其特征在于，它们含有至少一种式１的抗胆碱能药，＊＊＊１其中：Ｘ↑［－］代表具有单个负电荷的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、 富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐的阴离子，至少一种皮质类固醇（２）以及至少一种倍他米美类药物（３），任选以其对映体、对映体混合物形式或者以其消旋体形式，任选以其溶剂合物或水合物形式任选与生理上可接受的赋形 剂一起。

【技术特征摘要】
DE 2002-8-17 10237739.11.吸入用药物组合物，其特征在于，它们含有至少一种式1的抗胆碱能药， 其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐的阴离子，至少一种皮质类固醇(2)以及至少一种倍他米美类药物(3)，任选以其对映体、对映体混合物形式或者以其消旋体形式，任选以其溶剂合物或水合物形式任选与生理上可接受的赋形剂一起。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于活性物质1、2和3共同存在于单一制剂中或含在两种或三种分开的制剂中。3.根据权利要求1或2之一的药物组合物，其特征在于1选自盐，该盐中X-表示带负电荷的阴离子，选自氯化物、溴化物、4-甲苯磺酸盐和甲磺酸盐，优选溴化物。4.根据权利要求1-3之一的药物组合物，其特征在于2选自9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德、罗氟奈德、GW215864、KSR 592、ST-126和地塞米松。5.根据权利要求4的药物组合物，其特征在于2选自9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德和地塞米松。6.根据权利要求1-5之一的药物组合物，其特征在于3选自班布特罗、双甲苯喘定、脲喘宁、双氯醇胺、酚丙喘宁、福莫特罗、海索那林、三丁喘宁、吡丁醇、异丙喹喘宁、瑞普特罗、沙美特罗、磺丁喘宁、叔丁喘宁、叔丁氯喘通、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于3选自福莫特罗、沙美特罗、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔佩雷特，克里斯托弗JM米德，迈克尔P皮珀，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]