包含西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或者预防肥胖的药物组合物，其包括式（Ⅰ）的新型西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。与西布曲明盐酸盐单水合物相比，根据本发明专利技术的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在水中具有更高的溶解度，而且在高湿度／温度条件下具有增强的稳定性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗和预防肥胖的药物组合物，其包含西布曲明酸加成盐的半水合物晶体。
技术介绍
西布曲明，以下式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁胺， 可用于预防或者治疗抑郁、帕金森病和肥胖(参见GB专利2,098,602，韩国专利公告第90-00274和99-164435号，以及国际专利申请公开WO88/06444)。另外，西布曲明可用于降低对胰岛素的抵抗性或者增强对糖的抵抗性，以及用于预防或者治疗诸如痛风、血尿酸过多、高脂血症、骨关节炎、焦虑性疾病、睡眠疾病、性功能障碍、慢性疲劳综合症和胆石病(参见第6,174,925、5,459,164、6,187,820、6,162,831、6,232,347、6,355,685、6,365,63 1、6,376,554、6,376,55 1和6,376,552号美国专利)。然而，因为西布曲明具有低熔点，所以它在药物应用中是以酸加成盐的形式使用。GB专利2,098,302和韩国专利公告90-00274披露了制备西布曲明及其作为药物学可接受的酸加成盐形式的无水盐酸盐的方法。但是，无水的西布曲明盐酸盐是高度吸湿性的。因此，在药物组合物中难以使用无水的西布曲明盐酸盐。为解决上述问题，开发出式(IV)的非吸湿性西布曲明盐酸盐单水合物(参见GB专利2,184,122以及韩国专利公告94-08913)，例如用于治疗肥胖。 ·HCl·H2O但是，用于治疗肥胖的式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物，例如Meridia和Reductil，在水中具有较低的溶解度，例如在pH 5.2时为2.9mg/ml，这不符合药物组合物之活性成分所需要的最低溶解度值(参见Merck Index，13thEd，p 1522)。因此，仍需要研制出新型的适合用于药物组合物中的西布曲明盐或者水合物晶体。本专利技术的专利技术人因而努力地研制出西布曲明甲磺酸盐半水合物，其在水中具有高的溶解度，而且是非吸湿性的，在高温度/湿度条件下是稳定的。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供用于治疗或者预防肥胖的药物组合物，其包含西布曲明的酸加成盐，该酸加成盐在水中具有高溶解度，而且在高温度/湿度条件下是稳定的。本专利技术的另一个目的是提供制备该酸加成盐的方法。附图说明通过以下结合附图的本专利技术说明，本专利技术的上述以及其他目的和特征将变得明显，这些附图分别表明图1至图3分别是根据本专利技术之式(I)西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体、式(II)的无水西布曲明甲磺酸盐、以及式(IV)的西布曲明甲磺酸盐单水合物的粉末X射线衍射图谱。图4和图5分别是根据本专利技术之式(I)西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体、以及式(II)的无水西布曲明甲磺酸盐的差示扫描热量计的差示热分析图。具体实施例方式本专利技术提供用于治疗或者预防肥胖的药物组合物，其包括式(I)的新型西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体，该晶体在水中具有高溶解度，而且在高湿度/温度条件下具有高稳定性。 ·CH3SO3H·1/2H2O另外，本专利技术还提供式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体及其制备方法。在此，术语“西布曲明”是指外消旋体的西布曲明，除非另有说明。式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在水中具有高溶解度，而且在高温度/湿度条件下是稳定的，并且是非吸湿性的，其适合用于药物组合物中。在本专利技术之式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的X射线衍射光谱中观察到的主峰的2θ值是8.2±0.2，10.8±0.2，11.7±0.2，12.0±0.2，12.3±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2，17.4±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2，19.0±0.2，21.2±0.2，21.9±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.3±0.2，24.4±0.2，24.9±0.2，25.3±0.2，25.6±0.2和26.8±0.2。本专利技术还提供两种制备式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的方法。首先，式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体可通过使式(II)的西布曲明与甲磺酸在有机溶剂和水的混合物中反应来制备(以下称为第一种方法)。 在第一种方法中，相对于1摩尔的式(II)的西布曲明，甲磺酸的使用量可在1-2摩尔当量的范围内，优选为1-1.2摩尔当量。通常情况下，将甲磺酸滴加至底物中，该底物可以是纯净的西布曲明或者是其溶解在有机溶剂中的溶液。所述有机溶剂可以是酯、醚、酮或者它们的混合物。所述酯可以选自以下组中乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、和乙酸正丁酯。醚可以选自以下组中二乙醚、二异丙基醚和叔丁基甲基醚。酮可以选自以下组中丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丁基酮。当使用酮和醚的混合物时，所述酮和醚的比例优选在1∶0.5-1∶1.5的范围内，更优选为1∶2-1∶3。在该方法中，相对于1摩尔的式(II)的西布曲明，水的使用量在0.5-5摩尔当量的范围内，而且添加甲磺酸后，反应在0℃至溶剂沸点的反应温度下进行，优选在15-35℃下，共进行0.5-5小时。其次，式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体可如下制备(i)使式(II)的西布曲明与甲磺酸在无水有机溶剂中反应，得到式(III)的无水西布曲明甲磺酸盐；以及(ii)使式(III)的西布曲明甲磺酸盐与水在有机溶剂中接触(以下称为第二种方法)。·CH3SO3H在第二种方法中，相对于1摩尔的式(II)的西布曲明，甲磺酸的使用量可在1-2摩尔当量的范围内，优选为1-1.2摩尔当量。通常情况下，将甲磺酸滴加至纯净的式(II)西布曲明或者是其溶解在有机溶剂中的溶液内。所述有机溶剂可以是酯、酮、醚、甲苯或者它们的混合物。所述酯可以选自以下组中乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、和乙酸正丁酯。酮可以选自以下组中丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丁基酮。醚可以选自以下组中乙醚、异丙基醚和叔丁基甲基醚。当所述有机溶剂是酮和醚的混合物时，所述酮和醚的比例优选在1∶0.5-1∶1.5的范围内，更优选为1∶2-1∶3。在第二种方法中，相对于1摩尔的式(II)的西布曲明，水的使用量在0.5-5摩尔当量的范围内，而且添加甲磺酸后，反应在0℃至溶剂沸点的反应温度下进行，优选在15-35℃下，共进行0.5-5小时。优选的是，式(III)的无水西布曲明甲磺酸盐与水接触2小时至5天。根据第一种方法或者第二种方法制备的式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在水中具有高溶解度，而且是非吸湿性的，在高湿度/温度条件下是高度稳定的。为进行对比，检查了由西布曲明的对映体，(+)和(-)西布曲明是否都可以制备西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。但是，由(+)和(-)西布曲明都没有制得西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。具体而言，检查了由外消旋西布曲明分离而得的(+)和(-)西布曲明是否都可以制备西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。根据美国专利申请公开第2002/0006963、2002/0006964号或者国际专利申请公开WO00/10551任选地拆分外消旋西布曲明，得到(+)和(-)西布曲明。然后，根据本专利技术的方法分别处理(+)和(-)西布曲明，以观察是否由它们都可制得甲磺酸盐半水合物晶体。然而，在使用本专利技术的方法时，用(+)和(-)西布曲明都没有得到甲磺酸盐半水合物晶体。因此，本专利技术的西布曲明甲磺酸盐半本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗或者预防肥胖的药物组合物，其包括式（Ⅰ）的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体，＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
KR 2002-10-5 10-2002-0060798;KR 2003-8-4 10-2003-01.用于治疗或者预防肥胖的药物组合物，其包括式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体， ·CH3SO3H·1/2H2O。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的X射线衍射光谱中的主峰的2θ值是8.2±0.2，10.8±0.2，11.7±0.2，12.0±0.2，12.3±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2，17.4±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2，19.0±0.2，21.2±0.2，21.9±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.3±0.2，24.4±0.2，24.9±0.2，25.3±0.2，25.6±0.2和26.8±0.2。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其进一步包含药物学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的含量为1-50mg。5.式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体， ·CH3SO3H·1/2H2O。6.如权利要求5所述的式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体，其在X射线衍射光谱中的主峰的2θ值是8.2±0.2，10.8±0.2，11.7±0.2，12.0±0.2，12.3±0.2，15.8±0.2，16.4±0.2，17.4±0.2，17.4±0.2，17.8±0.2，19.0±0.2，21.2±0.2，21.9±0.2，22.2±0.2，22.8±0.2，23.3±0.2，24.4±0.2，24.9±0.2，25.3±0.2，25.6±0.2和26.8±...

【专利技术属性】
技术研发人员：李在宪，朴柯胜，李在哲，金汉卿，张永佶，李宽淳，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]