用于控制释放药物的角膜皮质传递系统技术方案

一种用于控制释放药物的角膜皮质传递系统，它包含一活性物质贮器和用于活性物质给药的具有多个微针或微刃的装置。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于用于长期控制药物释放的一种新颖的药物释放系统。按照本专利技术，说明一种用于控制药物供给的角膜皮质传递系统，并避开肠胃道，它主要包含一种可长时期给药以药物组合物，而避开角膜皮层的一种装置。本专利技术的装置主要由一药物贮器，和至少一个而通常为多个具有若干毛细开孔的微针所构成，该毛细开孔连接到贮器，使含有活性物质的液状药物可由贮器进入微针。当角膜皮质传递系统放置在皮肤上时，角膜底层及上皮层就被微针穿透，以便直接通向皮肤的神经层，这样，药物可从贮器通过微针的毛细开孔，进入皮肤的血管部分，在此处通过毛细管循环系统吸收进入血液中。可以使用微刀片替代微针，在使用该系统时擦破皮肤。本专利技术系统的重要优点在于表皮传送药物的皮肤屏障即角膜层，可由本专利技术的系统实施，当活性物质在表皮施用时，患者上角质层的各个不同性质，是例如生物效益不足及过敏诸问题的来源。本专利技术角膜皮质传递施药的一特殊优点在于此种施药方法并不限于这些穿过皮肤的活性物质，它也可用于表皮间施药的情况下。合适的活性物质例如包含止痛剂如吗啡、环丙甲羟二羟吗啉酮(naltrexone)、芬太尼(fentanyl)、及羟氢吗啡酮；抗帕金森氏症药物如L-多巴及普拉米皮索(pramipexole)；心脏循环药物如硝基甘油；治高血压及血管扩张症药剂如可乐亭、尼菲德平(nifidepine)、戊脉安、及硫氮酮；抗凝剂如肝素及水蛭素；用于长期治癌与免疫性疾病的药剂；长期治疗瘾症的药剂；肽；ACE抑制剂；神经细胞分裂素拮抗剂和激素如雌二醇。通常活性物质是呈溶液状，以满足通过角膜皮质传送系统的微针的毛细孔而传递，理论上可溶解足量活性物质的所有生理容许的溶剂或溶剂混合物都可使用，而所谓足量是指溶剂中的活性物质的浓度可达到活性物质有效治疗效果的量。优选的溶剂是水和乙醇，必要时也可使用增溶剂及配合剂以增加活性物质在溶剂中的溶解度，敏感的活性物质可混合添加物以增加其保存寿命。本专利技术的系统包含一贮器，用于贮存活性物质溶液；而贮器和微针间的液体输送连结，使药剂由贮器通过微针的毛细孔送到角质层下，这样，药剂可直接送入血液，而避开外角质层。水溶液状的药物传送可以是“被动式”，例如利用贮器与血液中活性物质溶液浓度间所存在浓度梯度而达到，或是“主动式”，例如利用贮器中的过压、静电力或毛细管吸力或系统中集成的泵，优选地活性物质溶液是主动传送，例如通过一泵或压电式膜，药物的流量(毫升/时间)可通过贮器和微针间的一个或多个附加阀或节流段加以调整或监控。依据贮器大小、活性物质浓度及所需的治疗剂量，本专利技术的角膜皮质传递系统适用于一日或多日直达4周或更多的周期性给药，而最好为7至14日。在一具体方案中，系统就其大小和重量进行小型化，使其可长期带在皮肤上或固定在皮肤上，如同膏药或手表，角膜皮质传递系统可通过臂带、皮肤可耐的粘结剂或微针本身而固定。本专利技术系统的制造及贮器的填注是在控制状态下进行，基于药物的安全性，本专利技术的系统可在消毒状态下密封或包装在一气密状态，直到准备使用为止。通常本专利技术系统的贮器和微针在壳体内形成一部分或多部分结构单元，但可以理解，贮器和微针在结构上是互相分开，并通过一细管或毛细管加以接通，在长时间需要以大量药物给药时尤其有利。用于输送活性物质溶液的微针以及毛细孔的技术和结构设计对于本专利技术角膜皮质传递系统的功能是十分重要的。为了刺透角质层，微针应具有至少10μm，优选50-100μm的长度，最好长至1mm，本专利技术的微针可呈锥形或柱形延伸，针尖的圆形半径通常为数微米，最好小于10μm，这可在给药期间减少对皮肤的伤害及疼痛感。为了保证使活性物质溶液适当输入患者的毛细血管循环中，本专利技术的微针是具有毛细孔，例如呈圆孔或长孔状或二者的组合，由限定的多孔性材料构成的微针也可输送活性物质溶液。本专利技术微针的特定实例，例如，可具有毛细孔，它是中央圆孔和向外长孔的组合型式。活性物质溶液根据其粘度而可用机械、电、化学和/或表面的力加以协助或调整其输送，为了可能的过量但也为了调整流量及线阻，每一角膜皮质传递系统最好使用多个微针。通常微针是设于构成角膜皮质传递系统面向皮肤一侧的表面上，该表面可以是几平方毫米及几平方厘米之间，一般微针数在10与100之间，虽然该数量并不限定本
技术实现思路
。由微针产生的活性物质必须能为皮肤容忍并且是生物可容的，为了廉价大量生产，陶瓷材料、玻璃及金属如钛等都适用，但是以易加工的塑料为优选，生物降解的聚合物如聚交酯和类似物的优点在于存留在皮肤内的任意针粒都可粉碎，生物可降解的聚合物在现有技术中早已知道并证明是实用的，例如作为缝合材料及骨针。附图说明图1中，表示角膜皮质传递系统20的特别简单实例的轴向截面。该系统由一容器21和在其底座22上设置的微针23所构成。容器的内部起贮器24作用，用于贮存活性物质25的溶液，活性物质的溶液根据其粘度而直接存于贮器中，或贮于例如以一种吸收材料或聚合物的基质中。容器与微针具有液密外壁26，其机械强度足以使启动药物释放的系统放在皮肤上并利用轻微压力而使微针压入皮肤中。由于外壁26在微针尖端27处穿透并形成一出口28，因此活性物质溶液可利用毛细管吸力进入毛细管循环系统，从而进入皮肤的角膜皮质层，且由此发展出其系统性活动。贮器内可设有一装置29，以提供压力平衡流通。通常流通装置装有一过滤器，以使杂质不能进入系统内。为了协助活性物质溶液流动，可配置一装置以在贮器上施加压力，例如通过将活性物质溶液注射入贮器，将系统浸入活性物质溶液中或将浸有活性物质的基质放入系统中，使系统得以填注。而在后一例子中，显然角膜皮质传递系统是呈二部分结构，例如它包含一形成微针的底部及在活性物质基质置入时封闭系统的顶部。根据活性物质的类型，它可以是溶于水溶液或有机生理容许的溶剂，或溶剂混合物中的形式，合适的溶剂实例包括水、乙醇、丙醇及其混合物，但，活性物质也可溶解在由凝胶如聚合物材料所构成的基质中。用于制备容器与微针的材料首先是热塑性材料，它可以从细粒状材料开始在一模具中烧结，通过适当选择压力、温度(通常在材料的熔点以下)和时间，即可取得一复现性的多孔性(通常为50％)，其后以控制状态下熔化组件表面，后者可封闭以便取得一具有封闭外壁的多孔容器，要保持穿透的壁区如流通点及针尖端则利用冷却而保持在熔点以下。也可利用涂层及封闭件而封闭多孔壁，但其工艺上很复杂，多孔度和在针尖端的释放截面在宽的限制范围内可变化，这样可构成调整计量率的参数，其他适宜材料的实例包括聚乙烯、聚丙烯或聚砜。另一发展系统示于图2中，角膜皮质传递系统30包含一底壳部分31a及一顶壳部分31b，底壳部分31a在其面向皮肤表面之一侧上含有具有毛细孔33的微针32，图中仅示其三个且放大尺寸以便于清楚看到，活性物质所用的贮器34是由一可动式柱塞37构成，而在壳体部的侧面则由一可伸缩的封闭件38构成，可伸缩封闭件当然可由其他封闭方式替代，例如利用壳体底部中的柱塞的精确导引。顶壳体部分有一微泵39，它在活塞上施加限定的压力，并由此使活性物质经过微针而给药进入毛细管循环系统。在底壳部的内侧上，微动阀39a可置于毛细孔的前方，以防止药物过早释放。柱塞上的压力可由泵进行气动式施压，而在另一具体方案中则可用一小型化电动马达及与之相接的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：乔基姆·艾彻，伯恩德·齐雷恩伯格，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：