一种新颖的通式Ⅰ化合物或其与生理上可接受的酸或配合物所形成的盐类， ＊＊＊ Ⅰ 式中 Ａ代表苯并基，吲哚并基或噻吩并基； 其中，如Ａ为苯并基时，ｍ为２或３（以２较佳，而两个Ｒ↑［２］则在６及７位置上），取代基Ｒ↑［２］分别代表羟基， （Ｃ↓［１－４］）烷氧基，苄氧基，卤素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）， （Ｃ↓［１－４］）烷基，甲酰醯氧基或甲磺酰胺基，或二个相邻取代基Ｒ↑［２］可共同代表－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；且如Ａ为吲哚并基或噻吩并基时，ｍ为零； Ｒ↑［１］代表噻吩基，或如下式基团＊＊＊ 其中 Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］与Ｒ↑［９］分别可代表甲基，乙基，丙基，苯基或苄基，其中不超过２个取代基可同时代表苯基或苄基； Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］分别代表下列基团； （ａ）氢， （ｂ）支链或直链Ｃ↓［３－６］烯基， （ｃ）支链或直链Ｃ↓［３－６］炔基，或 （ｄ）支链或直链Ｃ↓［１－１２］烷基，其中烷基可被下列基团取代： 羟基， （Ｃ↓［１－４］）烷氧基， 二（Ｃ↓［１－４］）烷氨基， 呋喃基， 吡啶基， 吡咯烷基，Ｎ－甲基吡咯烷基， 吗啉基， 吲哚基， 次氮基， 噻吩基， 金刚烷基， 环己基， 苯氧基， 萘氧基或苯基［其中该苯基或苯氧基中所含的苯基可被羟基，（Ｃ↓［１－４］）烷氧基，苄氧基，卤素（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），ＣＦ↓［３］，Ｎ↓［３］，ＣＮ，（Ｃ↓［１－４］）烷基，金刚烷基，－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］，－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］Ｏ－，或桥连基－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－单取次，二取代或三取代］；或被二个未经取代的苯基取代； 或Ｒ↑［３］代表氢且Ｒ↑［４］代表环己基、苯基（其中该苯基可被羟基，（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、苄氧基、卤素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ），ＣＦ↓［３］、Ｎ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］）烷基、金刚烷基、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］、－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］Ｏ－或经桥连基－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－单取代，二取代或三取代）、吡啶基或Ｎ－苄基哌啶基； 或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与所连接的氮原子共同代表吡咯烷基、哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基，其中哌嗪基环的Ｎ可视需要被甲基，未经取代的苯基，单一或二（Ｃ↓［１－４］）烷氧苯基，经氰基取代的苯基，嘧啶基，苯基（Ｃ↓［１－４］）烷基，（Ｃ↓［１－４］）烷苯基或如下式基团取代 ＊＊＊。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关新颖的增环的二氢吡啶乙酸衍生物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物。二氢异喹啉由EP-A 37 934中是已知的。其中说明化合物具有强心活性，且具有提高收缩力及影响血压的效果。并提出可改善组织中的血液循环，及改善对组织的氧供给。这种用途的可能性都以化合物的血管活性为基础。EP-A 251 194及EP-A 288 048说明以碳环和杂环增环的二氢吡啶具有保护心脏或脑部的活性，并且是完全新型的Ca-拮抗性化合物。WO 92/11010说明这种化合物可用作保护脑部制剂，用于治疗长期性炎症病程及抑制凝血与血小板凝聚中的应用。本专利技术是有关新颖的碳环与杂环增环的二氢吡啶及该化合物的药物用途。新颖化合物具有有价值的治疗用途。该化合物可作为心脏保护制剂，脑保护制剂(尤其可治疗中风患者或有中风危险的患者)及可用于治疗慢性炎症病变(例如支气管性哮喘和关节炎)的制剂。此外，该化合物也可用作具有抗增殖效果的制剂，及作为治疗溃疡性结肠炎与节段性回肠炎(Crohn′s disease)的制剂。本专利技术是有关通式I化合物或其与生理上可接受的酸或配合物所形成的盐类 式中A代表苯并基，吲哚并基或噻吩并基；其中，若A为苯并基时，m为2或3(以2优选，而二个R2则在6及7位置上)，取代基R2分别代表羟基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，卤素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或二个相邻取代基R2可共同代表-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；且如A为吲哚并基或噻吩并基时，m为零；R1代表噻吩基，或如下式基团 其中R7，R8与R9分别可代表甲基，乙基，丙基，苯基或苄基，其中不超过2个取代基可同时代表苯基或苄基；R3与R4分别代表下列基团；(a)氢，(b)支链或直链的C3-6烯基，(c)支链或直链的C3-6炔基，或(d)支链或直链的C1-12烷基，其中烷基可被下列基团取代羟基，(C1-4)烷氧基，二C1-4烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，吗啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金刚烷基，环己基，苯氧基，萘氧基或苯基；或被二个未经取代的苯基取代；或R3代表氢且R4代表环己基、苯基(其中该苯基可被羟基，(C1-4)烷氧基、苄氧基、卤素(F、Cl、Br、I)，CF3、N3、(C1-4)烷基、金刚烷基、-SO2NH2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3或CH3SO2O-或经桥连基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次)、吡啶基或N-苄基哌啶基；或R3和R4及其所连接的氮原子共同代表吡咯烷基、哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基，其中哌嗪基环的N可按需要被甲基，未取代的苯基，单-或二(C1-4)烷氧苯基，氰基取代的苯基，嘧啶基，苯基(C1-4)烷基，(C1-4)烷苯基或如下式基团取代 式I化合物可形成式II互变异构体 互变异构体可按已知方法分离，例如通过柱层析法或选择性还原法(NaBH4或催化还原作用)。式II化合物可呈顺式及/或反式型 如化合物的结构没有说明，则所示式I应包括结构式II。本文所使用的定义中，自由基与基团可相同或不同，意即，如上述一个取代基在特定分子中出现多次时，则其定义可自由选自本文所提供的定义范围内。烷基是指可取代的C1-6烷基及C1-4烷基基团，或指烷基基团时，则作为官能基部分如烷氧基或烷硫基。烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基及叔丁基基团，及各种异构的戊基与己基基团，例如异戊基，新戊基，正戊基与正己基基团。因此即使当烷基基团本身取代和/或本身是烷氧烷基，烷氧羰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，单烷氨基，烷甲基，烷硫甲基或二烷氨基的一部分时，或当烷基基团作为取代基与芳香杂环或碳环结合时，上述定义也适用。卤素指氟，氯，溴及碘，以氟，氯及溴较佳，较少代表碘。C3-6环烷基指环丙烷，环丁烷，环戊烷与环己烷。C5-6环烯指例如环戊烯，环己烯，及环己二烯。C3-6炔指异构性己炔，戊炔，丁炔，与丙炔，以炔丙基较佳。C3-6烯指异构性己烯，戊烯，丁烯与丙烯，以烯丙基较佳。本专利技术优选的是通式I化合物，其中A代表苯并基或噻吩并基；其中如A为苯并基时，m为2，R2位于6及7位置，且分别代表羟基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，卤素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或两个相邻取代基R2共同代表-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；且如A为噻吩并基时，m为零；R1代表噻吩基或如下式基团 其中R7，R8与R9分别可代表甲基，乙基，丙基，苯基或苄基，其中不超过2个取代基可同时代表苯基或苄基；R3与R4分别代表下列含义；(a)氢，(b)支链或直链C3-6烯基，(c)支链或直链C3-6炔基，或(d)支链或直链C1-12烷基，其中烷基可被下列基团取代羟基，(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，吗啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金刚烷基，环己基，苯氧基，萘氧基或苯基；或R3代表氢且R4代表环己基、苯基，氟代苯基，吡啶基或N-苄基哌啶基；或R3和R4及其所连接的氮原子共同代表吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基，其中哌嗪基环的N可按需要而被甲基，未取代的苯基，单-或二(C1-4)烷氧苯基，嘧啶基，苯基(C1-4)烷基或下式基团取代 优选的，A代表增环的环系 其中R2如本文中所定。本专利技术的另一优选方面的化合物I，式中A为吲哚并基，且其他取代基如上所定义，较佳的NR3R4为吗啉基，或在NR3R4中的R3为氢，且R4为C1-4烷基，它可按上述定义而被取代。式I中A为苯并基的化合物中，较佳化合物为式中m是2且二个R2分别代表甲氧基，羟基，苄氧基，甲基或氯，或共同代表-CH2O-，其中二个R2位于6及7位置，特别指，式中R2为甲氧基，羟基，苄氧基或甲基的化合物。并且尤其是指式中二个R2相同且代表羟基或甲氧基的化合物。化合物I中，较佳化合物为式中R1为叔丁基的化合物。其他较佳的式I化合物为式中NR3R4为下列的一种含义a)NR3R4中，R3为氢而R4为C1-6烷基；b)NR3R4中，R3为氢而R4是具有3至6个(3个较佳)碳原子的支链或直链炔基，c)NR3R4中，R3为氢而R4为具有1至4个(以1至3个较佳，尤指2个)碳原子的支链或直链烷基，该烷基是被下列基团所取代甲氧基，二甲氨基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，吗啉基，噻吩基，金刚烷基，吡啶基，N-苄基哌啶基，环己基，苯氧基，萘氧基或1或2个苯基，其中该苯基(如仅含一个苯基时)或在苯氧基中的苯基可被甲氧基，乙氧基，苄氧基，卤素(特别指Cl，I)，CF3，甲基，叔丁基，-SO2NH2或桥连基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次；或R3代表氢且R4代表环己基、苯基，氟苯基，吡啶基或N-苄基哌啶基；d)NR3R4中，R3与R4分别代表甲基，乙基，(CH2)1-4苯基(其中苯基可如(c)中说明的苯基而被取代)，优选的是 e)R3和R4与其所连接的氮原子共同代表哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，或哌嗪基，其中哌嗪基环的N可按需要而被甲基或苄基取代；特别是，式中NR3R4为下列含义之一时a)NR3R4中，R3为氢且R4为C2-6烷基；b)NR3R4本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔特·洛塞尔 奥托·鲁斯，迪特里希·阿恩特斯，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。