含有甾族化合物类固醇酯的酯质体的制备方法技术

本发明专利技术有关制备治疗和控制呼吸道发炎的主要药物组成物的方法是脂质体和分子式（Ⅰ）的化合物结合．式中：Ｑ和Ｒ＋［１］正如在说明书和权利要求书已定义了的．本发明专利技术还有关分子式（Ⅰ）化合物治疗呼吸道发炎的方法．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于含有脂质体的消炎和抗过敏性的药物配方，这些脂质体含有有药理活性的甾族化合物类固醇酯的化合物;是关于甾族化合物类固醇酯药物配方的制备工艺;以及关于使用这些药物配方的方法。本专利技术的目的是为了提供消炎和抗过敏性的含有甾族化合物类固醇酯的药物配方，并在局部(例如呼吸道)引入药物，使局部区域获得长期药效并将药物引入目标细胞。众所周知磷脂悬浮在过量的水溶液会自然形成多层状的小泡。脂质体用作不同种类有药物活性化合物的载体可以改进药品传递和减小药物治疗的付作用，为了这个目的使用甾族化合物类固醇酯和脂质体结合起来。“生物化学杂志”(1976)158，473-476叙述了氢化可的松棕榈酸酯或氢化可的松辛酸酯与脂质体结合用于治疗风湿性关节炎。“药剂和作用”Vol12，3(1982)叙述了氢化可的松棕榈酸酯脂质体及其消炎作用。欧洲专利41772报道了地塞米松-21-棕榈酸酯治疗关节炎时可以使脂肪乳化。“Arzneim-Forsch”26(1)，7(1976)报道和讨论了地塞米松-21-亚油酸酯和地塞米松-21-反亚油酸酯的光谱性质和成方法。“国际药物杂志”16(1983)，305-318叙述了可的松酯和脂质体的相互作用。德国专利2712030公布了某些含有甾族化合物类固醇的脂质体直接进入内腔的结果。欧洲专利84898仅叙述了有关脂质体和Sodium Chromoglycate配方作为吸入剂。脂质体引入全身后主要保留在肝脏，但脾脏和肺脏也保留有相当的数量〔化学药物会志，30(6)，2248-2251，(1982)〕。这种给药法在治疗呼吸道类症和过敏时，是有局限性的。根据本专利技术消炎和抗过敏性的含甾族化合物类固醇酯脂质体的药物局部引入的主要途径是通过呼吸道。本专利技术的配方由于在气管局部保留药物的时间长，可将药物引入目标细胞，从而改进了甾族化合物类固醇酯的治疗性能。本专利技术特别是关于含有新的酯化的糖皮质激素的脂质体的药物配方。新的酯化的糖皮质激素的一般特征分子式为 这里Q是 R1是11到19个碳原子的饱和或不饱和，直链或带支链的烷基。R是H，-COCH3，-COC2H5，-CO(CH2)2CH3或-CO(CH2)3CH3。通过甾族化合物类固醇21位置上的酯化可以增加甾族化合物与脂质体包裹程度。分子式(1)的甾族化合物类固醇酯是新的化合物，其结构的一部分是本专利技术提出的。较好的酯基的一部分是C11H23COOH 月桂酸C13H27COOH 肉豆寇酸C15H31COOH 棕榈酸C17H35COOH 硬脂酸C17H33COOH 油酸C17H31COOH 亚油酸C17H29COOH 亚麻酸较好的甾族化合物类固醇酯有如下分子式 丁烯羟酸内酯棕榈酸酯所有丁烯羟酸内酯都可得到两个非对映体，这取决于位置20上的不对称碳原子。甾族化合物类固醇酯 ，可以通过下述方法中的一种来制备。A、分子式Q-OH的化合物和分子式R1COOH的化合物反应，这里的Q和R1的定义同前。用通常的方法使位置21上有羟基的化合物酯化是有效的，例如，位置21上有羟基的甾族化合物和相应的羧酸反应如有三氟乙酸酐存在，对反应是有利的，有酸性催化剂(例如对-甲苯磺酸)则更好，有机溶剂如苯、二氯甲烷的存在对反应是有利的，通常的反应温度是20-100℃。B、分子式Q-OH的化合物和分子式R1COX的化合物反应。这里的Q和R1的定义同前，X是卤素原子，如氯、溴、碘和氟或 基，这里的R2与R1有相同的定义。位置21上有羟基的化合物可以和相应的羧酸卤化物或酸酐反应，最好有卤代烃溶剂(例如二氯甲烷)存在，碱像三乙胺或吡啶对反应是有利的，反应最好在低温进行，如-5到+30℃。C、分子式Q-X′的化合物和分子式R1COO A⊕的化合物反应，这里Q和R1的定义同前，X1是离去基团，A⊕是阳离子。相应的羧酸盐例如碱金属，如锂、钠或钾盐或者三乙胺、四丁胺盐可以和分子式为Q-X1的相应的烷基化试剂反应。这里的Q和前述相同，X1是离去基团如Cl、Br、I、甲磺酸或对-甲苯磺酸最好在极性溶剂，如丙酮、甲乙酮或二甲基甲酰胺里进行，通常的反应温度范围是25-100℃。按本专利技术制备有效成分。本专利技术使用的卵磷酯有不同长度的脂肪酸链，因此，有不同的相转移温度。使用的卵磷脂可由如下物质获得。例如鸡蛋、大豆，合成卵磷酯如二肉豆寇酸磷酯胆碱(DMPC)、二棕榈酸磷脂胆碱(DPPC)和二硬脂酸磷脂胆碱(DSPC)，通过变换卵磷脂结构长度的稳定性来改变生物降解性质。甾族化合物类固醇酯与二棕榈酸磷脂胆碱(DPPC)小泡相互作用的范围，取决于酯链的长度，随着链长度的增加相互作用增加。由于胆甾醇或甾醇衍生物可以增加脂质体的稳定性，因此在脂质体中引入胆甾醇或胆甾醇衍生物是常见的事。根据本专利技术初期制备脂质体时，通常可按文献记载的方法进行，即将有关组分溶解在溶剂(例如乙醇、氯仿)里，反应完了以后，可将其蒸发掉，然后将所得的脂化合物层分散在选择的含水介质里，溶液可以摇动也可以用声波处理。本专利技术的脂质体最好直径在0.1到10微米之间。除了主要的脂质体型类脂化合物(通常是磷酸类脂化合物)外，另外的类脂化合物(例如胆甾醇或胆甾醇硬脂酸酯)，占全部类脂化合物重量的0-40%用于改进脂质体膜的结构。脂质体最佳的第三组份应带负电荷(例如磷脂酸)，或正电荷(例如硬脂酰胺乙酸盐或鲸蜡基吡啶氯化鎓盐)。甾族化合物类固醇酯与类酯化合物使用的比例范围取决于类脂化合物和使用条件。在含乳糖的脂质体的干燥(冷冰干燥或喷雾干燥)时，可以使用的乳糖含量在0到95%(对最后配方)的范围内。本专利技术较好的配方包括脂质体和丁烯羟酸内酯-21-棕榈酸酯。使用方式有粉末气溶胶、滴剂、喷雾、加压成气溶胶。甾族化合物类固醇酯通过下述例子将对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术不受这些例子的限制。所有的质谱图都是用化学离子源(甲烷气)质谱分析得到的，并全都与化合物的分子量相一致。每一种化合物的纯度都是用高效能液体色谱(HP L C)在下述条件测定的，μBowdapak C18柱长300毫米，内径3.9毫米，流速1.0毫升/分，作为流动相的乙醇和水，其比例在70∶30到90∶10之间。例1(丁烯羟酸内酯)-21-棕榈酸酯(方法B)将1毫克分子的(丁烯羟酸内酯)溶解在20毫升的吡啶里，在0℃加入2毫克分子的棕榈酸酰氯，并在室温放置过夜。加入2摩尔浓度的盐酸并用冰冷却混合物直到呈酸性为止。用氯仿抽提反应混合物，每次用氯仿50毫升，共抽提三次。有机相用5%碳酸氢钠水溶液不断摇动，然后用硫酸钠干燥并蒸去溶剂。粗产物用薄层制备色谱提纯(硅酸，3%乙醇，97%氯仿)，产率40%，纯度95.5%，质谱分析结果MH+＝669，M++29＝697。例2(丁烯羟酸内酯)-21-月桂酸酯(方法B)按例1的方法将0.5毫克分子的丁烯羟酸内酯)和溶解在3毫升吡啶里的0.25毫升月桂酰氯反应，经薄层制备色谱(硅胶，3%乙醇，97%氯仿)，提纯后得到标题化合物，收率/47%，质谱分析结果MH+＝613，M++29＝641。例3a(丁烯羟酸内酯)-21-肉豆寇酸酯(方法B)将7.0克肉豆寇酸和溶解在100毫升三氯乙烯里的9毫升氯化亚硫酰回流反应3小时，合成肉豆寇酰氯，并蒸去溶剂。2毫克分子(丁烯羟酸内酯)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种主要应用于呼吸道的药物组合物的制备方法，其特征在于其所含的脂质体和分子式（Ｉ）的化合物相组合。＊＊＊（Ｉ）这里Ｑ是：＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊Ｒ↑［１］是含１１至１９个碳原子的饱和或不饱和， 直链或带支链的烷基。Ｒ是Ｈ，－ＣＯＣＨ↓［３］，－ＣＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］，－Ｃ０（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＨ↓［３］，或－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＨ↓［３］。

【技术特征摘要】
1.一种主要应用于呼吸道的药物组合物的制备方法，其特征在于其所含的脂质体和分子式(I)的化合物相组合。R1是含11至19个碳原子的饱和或不饱和，直链或带支链的烷基。R是H，-COCH3，-COC2H5，-CO(CH2)2CH3，或-CO(CH2)3CH3。2.根据权利要求1的组合物的制备方法，其特征在于分子式(Ⅰ)的化合物是这种化合物以立体异构混合物存在，考虑到在位置22碳原子上取代基的取向，这种化合物也可以R或S型差向异构体形式存在。3.根据权利要求1的组合物的制备方法，其特征是包括冻干脂质体制剂的制备，而其中含有化合物(Ⅰ)。4.根据权利要求1药物组合物的制备方法，其特征在于a)将分子式(Ⅰ)化合物(如权利要求1所定义的)和卵磷脂溶解在有机溶剂里，b)直接在水汽气氛下蒸发溶剂可得到脂质体，c)蒸发溶剂后，将类脂化合物层分散在含水(有或没有乳糖)的介质里，d)摇动或用声波处理可以得到悬浮液，或e)干燥脂质体悬浮液。5.分子式为的化合物的制备方法，其特征在于分子式(Ⅰ)中Q是R1是11到19个碳原子的饱和或不饱和，直链或带支链的烷基。R是H，-COCH3，-COC2H5，...

【专利技术属性】
技术研发人员：BI阿克塞尔森，RI布拉特桑德，CMO达尔巴克，LA卡尔斯特罗姆，JW特罗法斯特，
申请(专利权)人：德拉科公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]