苯并吡喃衍生物的制备方法技术

描述可作药用（如变应性药）的新苯并吡喃类化合物制法．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关新的苯并吡喃类化合物的制取方法以及含该类化合物的配方。按照专利技术，给出苯并吡喃类化合物及其可作药用的衍生物的化学式Ⅰ 式中R6和R7代表鏈-COCH＝C(E1)-O-，-COCH＝C(C6H4COOH)-O-或C(CnHxF(2n+1-x))＝CH-C(COOH)＝N-，n代表从1到10中的一个整数，x代表0或从1到2n中的一个整数，E和E1，可相同或不同，各代表-COOH或5-四唑基，假定当该鏈代表-COCH＝C(E1)-O-时，E和E1不是二者都代表-COOH基。依照专利技术，也给出化学式Ⅰ的一种苯并吡喃制取方法或其可作药用的衍生物的制取方法。该方法包括(1)把化学式Ⅱ的化合物或其适当衍生物坏化; 式中，M＊代表氢原子或碱金属，E、R6和R7定义如上。(2)用化学式Ⅰ的一种化合物(其中相应的E或E1代表可水解成-COOH基的基)水解的方法制取化学式Ⅰ的另一种化合物(其中E和E1至少有一个代表-COOH)，(3)用化学式Ⅰ的一种化合物(其中相应的E或E1代表-CN)在溶剂(在反应条件下是惰性的)中与叠氮化物反应的方法制取化学式Ⅰ的另一种化合物(其中E和E1至少有一个代表5-四唑基)，(4)用化学式Ⅰ的一种化合物或其衍生物(其中相应鏈代表-C(L1)＝CH-C(COOH)＝N-，L1是一个卤原子)与化合物CnHxF(2n+1-x)L2(其中n和x按上述定义，L2代表氯、溴或碘)反应，制取化学Ⅰ的另一种化合物(其中R6和R7同时代表C(CnHxF(2n+1-x))＝CH-C(COOH)＝N-)，如有必要或需要，可把化学式Ⅰ的这种化合物转换成一种可作药用的衍生物或相反。化学式Ⅱ的化合物，其衍生物及制取过程中所需的中间体可用例子中介绍的方法制取。用上述制法可制得化学式Ⅰ的化合物或其衍生物。本专利技术范围还包括处理用该法制取的任一衍生物时析出化学式Ⅰ的游离化合物，或把一种衍生物转变为另一种衍生物。化学式Ⅰ的化合物中可作药用的衍生物包括可作药用的盐，如碱金属盐等。当E或E1的任一个代表羧基时，不包括可用作药物的酯或酰胺类。化学式Ⅰ的化合物和可作药用的盐以及当E或E1是-COOH基时可作药用的羧基的酯和酰胺是有用的，因为它们对动物有药效作用;它们尤其有用，因为它们抑制由几种抗体和特异性抗原在活体内组合(如反应性抗体与特异性抗原的组合)而引起的药物介体的释放和(或)作用。(见英国书1，292，601号例27)。还发现这些新化合物可干扰实验动物和人体内的反射通道，尤其是与肺功能有关的反射。对人体而言，过敏受试者可先服用这些新化合物来抑制由于吸入特异性抗原而产生的主客观变化。因此，表明这些新化合物可用于治疗可逆性通道障碍和(或)预防过量粘液的分泌。从而表明这些新化合物可治疗变应性气喘病、所谓“内源性”气喘病(可证实该病对外源性抗原不敏感)、支气管炎、咳嗽以及与普通感冒有关的鼻腔和支气管障碍。当然，就上述用途而言，投药剂量随所用化合物、投药方式和治疗需要而变。不过，一般来说，在英国书1，292，601号例27进行的试验中，当化合物投药量从0.001到50毫克(每公斤动物体重)时，结果是满意的。按照本专利技术，我们也提供了一种药物配方，由(重量少于80%为佳，少于50%则更佳的)化学式Ⅰ的一种化合物((或可作药用的盐，或当E量-COOH基时，-COOH的酯或酰胺)配以可作药用的辅药、稀释剂或载体组成。本专利技术已详细说明，但决不受以下例子所限。下列例子均用摄氏温度。例110-丙基-2，8-双(1H-四唑基-5-基)-4H，6H-苯并(1，2-6∶5，4-b′)二吡喃-4，6-二酮(1)4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二羧酰胺。4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二羧酸二乙酯(2克，5毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)，向溶液通入氨气2小时。停止通氨后，再搅拌反应混合物一小时，所得悬浊液用乙醇HCl和水处理，然后过滤，用二氯甲烷重结晶后，得小标题的化合物，为米色固体。(2)4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二腈。把第(1)步的产物(7.5克，21.9毫摩尔)在0℃缓缓加进POCl3(6.12毫升，65.65毫磨尔)的N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)溶液中。把混合物加热至60并保持该温度42小时，然后将反应混合物冷却，例入水中，搅拌1.5小时过滤，干燥，并用乙酮重结晶，得暗桃红色固体的小标题化合物。(3)4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二(5H-四唑)把第(2)步的产物(300毫克，0.9毫摩尔)、氯化铵(0.138克，2.5毫摩尔)和叠氮化钠(0.168克)边搅拌边缓缓加进无水N，N-二甲基甲酰胺(50毫升2.58毫米摩尔)中。悬浊液温度在两个多小时内升至60，继续保持该温度2.5小时。然后将反应混合物冷却并倒入水(150毫升)中，形成透明溶液。接着加进稀HCl，直至悬浊液呈酸性，将所得沉淀滤出，用水和氯仿洗涤，干燥，得小标题产物。(4)10-丙基-2，8-双(1H-四唑基-5-基)-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-4，6-二酮二钠将1.5132克碳酸氢钠边搅拌边加进放入20毫升水中的第(3)步产物(3.5795克，8.9毫摩尔)，将所得溶液过滤，蒸发至其容积的一半与乙酮(40毫升)一起研磨后，静置，过滤，用乙酮洗涤沉淀。然后将沉淀溶于无菌水中，过滤，冷冻干燥，得标题化合物的钠盐。分析实测值C36.80，H2.48，N19.80含水量(21.5%)要求值C36.81，H2.29N20.15例28-(4-羧苯基)-4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2-羧酸(1)6-乙酰基-7-(4-甲氧羧基苯甲酸基)-4-氧-8-丙基-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯将6-乙酰基-7-羧基-4-氧-8-丙基-4H-(3，2-b)苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.5克，4.7毫摩尔)和在无水吡啶(20毫升)中的对甲氧羰基苯甲酰氯(975毫克，4.9毫摩尔)在蒸汽浴上加热4小时。然后将混合物倒入浓盐酸中，用乙酸乙酯萃取(3次)。有机层用下列溶液洗涤2M盐酸，水、稀碳酸氢钠溶液(3次)和水(两次)稀碳酸氢钠溶液(3次)和水(两次)，然后干燥，除掉溶剂后，生成浅黄色固体。用乙醇重结晶，得灰白色晶体的小标题化合物1.86克。1H核磁共振法测量(CDCl3)，δ8.61(S，1H);8.27(ABq，4H);7.9(S，1H);4.60(q，2H);4.00(S3H);3.00(t，2H);2.64(S，3H)，1.7(m，2H);1.51(t，3H);1.02(t，3H)。(2)8-(4-羧苯基)-4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2-羧酸二甲酯和甲、乙酯混合物第(1)步的产物(2克，4M毫摩尔)和氢化钠(50%油状悬浊液1.4克，29毫摩尔)在二噁烷中，并在室温及氮气氛下搅拌0.5小时，然后在回流下再加热5小时。把产物混合物倒入甲醇盐酸(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式Ｉ的苯并吡喃及其可作药用的衍生物的制法。＊＊＊式Ｉ式中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］代表链－ＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｅ↓［１］）－０－，－ＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＣＯＯＨ）－０－或Ｃ（Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓（［２ｎ＋１－ｘ］ ））＝ＣＨ－Ｃ（ＣＯＯＨ）＝Ｎ－，ｎ代表从１到１０中的一个整数，Ｘ代表０或从１到２ｎ中的一个整数，Ｅ和Ｅ＇可同或不同，分别代表－ＣＯＯＨ或５－四唑基，假定当链代表－ＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｅ↓ⅰ［１］）－０－时，Ｅ和Ｅ↓［１］二者都不代表 －ＣＯＯＨ。该制法包括：（１）化学式Ⅱ的化合物或其适当衍生物的环化，＊＊＊式Ⅱ式中，Ｍ代表氢原子或碱金属，Ｅ、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］定义如上述。（２）用化学式Ｉ的化合物（其中相应的Ｅ或Ｅ↓［１］代表可水解为－ＣＯＯＨ 基的一个基）的水解，产生其Ｅ和Ｅ↓［１］至少有一个代表－ＣＯＯＨ的化学式Ｉ的化合物，（３）用化学式Ｉ的一种化合物（其中相应的Ｅ或Ｅ↓［１］代表－ＣＨ）在溶剂（在反应条件下是惰性的）与叠氮化物反应的方法制制取化学式Ｉ的另一种化合物（其中Ｅ 和Ｅ↓［１］至少有一个代表５－四唑基），（４）用化学式Ｉ的化合物或其衍生物（其中相应链代表－Ｃ（Ｌ↓［１］）＝ＣＨ－Ｃ（ＣＯＯＨ）＝Ｎ－，Ｌ↓［１］是卤原子）与化合物Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓（［２ｎ＋１－ｘ）Ｌ↓［２］（ｎ和Ｘ定义如权利 要求１，Ｌ↓［２］代表氯、溴或碘）反应，生成化学式Ｉ的另一种化合物，含Ｃ（Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓（［２ｎ＋１－ｘ］）＝ＣＨ－Ｃ（ＣＯＯＨ＝Ｎ－，如有必要或需要，把化学式１的化合物转变为其可作药用的衍生物或相反。...

【技术特征摘要】
1.化学式I的苯并吡喃及其可作药用的衍生物的制法。式中R6和R7代表链-COCH=C(E1)-O-，-COCH=C(C6H4COOH)-O-或C(CnHxF(2n+1-x)=CH-C(COOH)=N-，n代表从1到10中的一个整数，X代表0或从1到2n中的一个整数，E和E1可同或不同，分别代表-COOH或5-四唑基，假定当链代表-COCH=C(E1)-O-时，E和E1二者都不代表-COOH。该制法包括(1)化学式Ⅱ的化合物或其适当衍生物的环化，式中，M代表氢原子或碱金属，E、R6和R7定义如上述。(2)用化学式I的化合物(其中相应的E或E1代表可水解为-COOH基的一个基)的水解，产生其E和E1至少有一个代表-COOH的化学式I的化合物，(3)用化学式I的一种化合物(其中相应的E或E1代表-CH)在溶剂(在反应条件下是惰性的)与叠氮化物反应的方法制制取化学式I的另一种化合物(其中E和E1至少有一个代表5-四唑基)，(4)用化学式I的化合物或其衍生物(其中相应链代表-C(L1)=CH-C(COOH)=N-，L1是卤原子)与化合物CnHxF(2n+1-x)L2(n和x定义如权利要求1，L2代表氯、溴或碘)反应，生成化学式I的另一种化合物，含C(CnHxF(2n+1-x)=CH-C(COOH=N-，如有必要或需要，把化学式1的化合物转变为其可作药用的衍生物或相反。2.按照权利要求1，苯并吡喃及其可作药用的衍生物的制法，其中R6和R7一起形成链-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：ID迪克，JL苏希伊基，
申请(专利权)人：菲索斯公立有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]