一种含四嗪类化合物的抗实体肿瘤药物组合物制造技术

一种含四嗪类化合物的抗实体肿瘤药物组合物。包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为四嗪类化合物和四嗪类化合物增效剂。四嗪类化合物增效剂主要包括紫杉醇类抗癌药物和／或抗肿瘤抗生素和／或抗代谢类药物，而药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该组合物不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗实体肿瘤药物组合物，属于药物

技术介绍
癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，四嗪类化合物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。由于拓扑酶抑制剂是通过抑制RNA合成而发挥其抗肿瘤作用，而许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在治疗之后明显增加，所以有效的降低或抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能便成为当前研究的重点。最近发现，灭活或抑制细胞内的DNA修复蛋白能够增强部分肿瘤细胞对化疗的敏感性，参见多兰等“06-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》51期3367-3372页(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991))。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。而肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种抗实体肿瘤药物组合物。一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分为四嗪类化合物和四嗪类化合物增效剂。其中，四嗪类化合物增效剂为紫杉醇类抗癌药物、抗肿瘤抗生素或抗代谢类药物之一或组合。上述四嗪类化合物选自下列之一或组合咪唑并四嗪(imidazotetrazine)、咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、1H-咪唑并[b]哌嗪(1H-imidazo[b]pyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶(1H-imidazo[1，2-a]pyridinum)、甲基苄肼(procarbazine，PCB)、米托唑胺(mitozolomide，MTZ)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomide or8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-one or NSC 362856))及其类似物或衍生物如4-羧基替莫唑胺[4--carbonyl]temozolomide、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones 10a-o)、替莫唑胺的去杂氮衍生物如5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-l-yl)-imidazole-4-carboxamide)、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(8-nitro-3-methyl-benzo-1，2，3，5-tetrazepin-4(3H)-one，NIME)、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetrazepin-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-dihydroimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CDODTC)。上述四嗪类化合物以咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺为优选。四嗪类化合物在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。作为四嗪类化合物增效剂的紫杉醇类抗癌药物(taxanes)选自下列之一或组合紫杉醇(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羟基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰浆果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III(14-OH-DAB)、9-二氢-13-浆果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚(10-deacetyltaxol)、7-表-紫杉酚(7-epi-taxol)、浆果赤霉素、浆果赤霉素III(baccatin III)、浆果赤霉素V、云实紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、浆果紫杉(Taxus baccata)以及中国紫杉(Taxus chinensis)、尖齿紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉Taxus yunnanensis)、佛罗里达紫杉(Taxus floridana)，或它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐或马来酸盐。上述紫杉醇类抗癌药物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他赛)或2’-羟基紫杉醇为优选。以上紫杉醇类抗癌药物在组合物中的含量0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。作为四嗪类化合物增效剂的抗肿瘤抗生素通过与DNA结合而抑制RNA合成而用于治疗各种癌症。上述抗肿瘤抗生素选自下列之一或组合癌霉素、博来霉素(Bleomycin，平阳霉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为四嗪类化合物和四嗪类化合物增效剂，其中，四嗪类化合物增效剂为紫杉醇类抗癌药物、抗肿瘤抗生素或抗代谢类药物之一或组合。

【技术特征摘要】
1.一种抗实体肿瘤药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为四嗪类化合物和四嗪类化合物增效剂，其中，四嗪类化合物增效剂为紫杉醇类抗癌药物、抗肿瘤抗生素或抗代谢类药物之一或组合。2.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的四嗪类药物选自下列之一或组合甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺、咪唑并四嗪、咪唑并哌嗪、1H-咪唑并[b]哌嗪、咪唑并吡啶、1H-咪唑并[1，2-a]吡啶、4-羧基替莫唑胺、3-N-甲基替莫唑胺、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑并-4-羧酰胺、8-硝基-3-甲基-苯并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺、3，5-二甲基-吡啶并-1，2，3，5-四氮杂卓-4-替莫唑胺或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氢咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧酰胺、5-(三氮烯基)咪唑-4-羧酰胺、3-氨基苯酰胺或6-氨基烟酰胺。3.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的紫杉醇类抗癌药物选自下列之一或组合紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰浆果赤霉素III、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III、9-二羟-13-浆果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、浆果赤霉素、浆果赤霉素III或浆果赤霉素V。4.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的抗肿瘤抗生素选自下列之一或组合博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星。5.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于所述的抗代谢类药物选自下列之一或组合6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二钠、鲁米曲塞、脱氧氟尿苷、氟脲苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他滨、伊巴他滨、依诺他滨、安西他滨、地西他滨、氟西他滨、依诺他滨、咪唑他滨、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羟基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈滨或戊糖苷。6.根据权利要求1所述之抗实体肿瘤药物组合物，其特征在于该抗癌组合物的有效成分为(a)5-30％的甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺、咪唑并四嗪或咪唑并哌嗪与5-30％的紫杉醇、多西他赛或2’-羟基紫杉酚的组合；或(b)5-30％的甲基苄肼、米托唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺、咪唑并四嗪或咪唑并哌嗪与5-30％的博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奥柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，孙娟，赵云峰，张楠，
申请(专利权)人：山东蓝金生物工程有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]