含血管抑制剂及其增效剂的缓释注射剂制造技术

一种含血管抑制剂和其增效剂的缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为血管内皮抑素、厄洛替尼、拉帕替尼、培立替尼等血管抑制剂和／或选自拓扑酶抑制剂和／或四嗪类化合物的血管抑制剂增效剂；缓释辅料选自聚苯丙生、癸二酸共聚物、ＥＶＡｃ、外消旋聚乳酸及其共聚物、单甲基聚乙二醇及其共聚物、聚乙二醇／聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸／乙醇酸共聚物之一或其组合；助悬剂黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ，选自羧甲基纤维素钠等。缓释微球还可制成缓释植入剂，用于肿瘤内或瘤周注射或放置，能于局部释药达约４０天左右，因此，可单独或与化疗药物和／或放疗等非手术疗法联合应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含血管抑制剂和/或其增效剂的缓释注射剂及其制备方法，属于 药物

技术介绍
作为一种常用的化疗药物，血管抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且 作用效果较为明显。然而，其出人意料的神经毒性极大地限制了该药的应用。肿瘤间质中的 血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必 不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提 等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000 年)(Netti PA, Cancer Res. 2000，60 (9) :2497_503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间 质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化 疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺钼加系统卡莫司汀治疗大 鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol. 1998 0ct;69(2) :76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种 程度上解决药物浓度的问题(中国专利)，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除 易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此 之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细 胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可 促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及 体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer. 2004 ；111(4) :484_93))。因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的 制剂和方法便成为一个重要研究课题。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含血管抑制剂和其增效剂的缓释注射剂。血管抑制剂作为一种新的抗癌药物，国外主要用于治疗肠癌、肝癌等实体肿瘤。然 而在应用过程中明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。本专利技术发现，有的药物与血管抑制剂合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使 血管抑制剂抗癌作用相互增加的药物称之为血管抑制剂增效剂；除此之外，将血管抑制剂 或血管抑制剂与其增效剂的组合物制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入 剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低 药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射 剂由以下成分组成缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成生物有效成分缓释辅料助悬剂0. 5-60% 41-99. 9% 0. 0-30%溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲 液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、 丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。 当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒⑶为特殊溶媒。本专利技术所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有 效成分可为血管抑制剂和/或血管抑制剂增效剂，而血管抑制剂增效剂选自拓扑酶抑制剂 和/或四嗪类药物。有效成分在药物缓释微球中的重量百分比为0. 5% -60%，以2% -40%为佳，以 5% -30%为最佳。缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0. 1 0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消 旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚 乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚 乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物 (PLGA-C00H)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体癸二酸) 、聚(富马酸癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸 (PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PD0)、聚三亚甲基碳酸酯 (PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合; 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面 活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。血管抑制剂选自下列之一或组合吉非替尼(Gefitinib，又称4-喹唑啉唑酮 胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)_7_甲氧基-6-丙氧基)propoxy]、 厄 洛 替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7_双(2-甲氧基乙基)_ 一氢氯化物 , ( ^ ),4-(4-(((lR)-l-苯乙基)氨基)-lH-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol, 4-(4-(((lR)-l-phenylethyl)amino)-lH-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-6-yl)-, PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉 帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N--6-乙基]呋喃-2-基]]双(4-甲苯基硫酸盐)单水化合物]-6-ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4~methy1benzenesulfonate)monohydrate、 lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N_(4_ 氯苯 基)-4-(吡啶-4-甲基)临苯二亚甲基-1-胺(N- (4-chlorophenyl) ~4~ (pyridin-4-ylm ethyl)phtalazin-l-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E) _N_ -3-氰_7_乙氧喹 啉-6-基]-4-( 二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N--3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]~4~(dimethy 1amino)but_2_enamide、EKB~569> pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole, CAT)、反应停(thalidomide,沙禾丨J 度胺)、雷诺胺(linomide, inhibitors of integrin)、血管抑素(angio本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含血管抑制剂和四嗪类化合物的缓释注射剂，由以下成分组成：抗癌有效成分为２０％培立替尼和１０％米托唑胺，缓释辅料为７０％聚苯丙生（对羧苯基丙烷∶癸二酸为２０∶８０）共聚物，助悬剂为含１．５％羧甲基纤维素钠和０．５％吐温８０的生理盐水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，张红军，俞建江，
申请(专利权)人：山东蓝金生物工程有限公司，孔庆忠，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]