本发明专利技术涉及ｃ－Ａｂｌ－、ＰＤＧＦ－Ｒ－或ｃ－ｋｉｔ－酪氨酸激酶抑制剂如４－（４－甲基哌嗪－１－基甲基）－Ｎ－［４－甲基－３－（（４－吡啶－３－基）嘧啶－２－基氨基）苯基］－苯甲酰胺、双（１Ｈ－２－吲哚基）－１－甲酮类、ＡＧ１２９５、ＣＴ５２９２３、ＲＰ－１７７６、ＧＦＢ－１１１、吡咯并［３，４－ｃ］－β－咔啉－二酮类、ＳＵ １０２、ＡＧ１２９６、ＲＰＲ１０１５１１Ａ、ＣＤＰ ８６０、Ｚｖｅｇｆ３、ＣＰ ６７３４５１、ＰＤ １７０２６２、ＫＩ ６７８３、ＫＮ １０２２、ＡＧ １３７３６、ＣＨＩＲ ２５８、ＭＬＮ ５１８、ＳＵ １１２４８、来氟米特或它们药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病如Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-((4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(下文称之为“化合物I”)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病如I型糖尿病或II型糖尿病的药物组合物中的用途，涉及化合物I或其药学上可接受的盐在治疗糖尿病如I型糖尿病或II型糖尿病中的用途，涉及治疗患有糖尿病如I型糖尿病或II型糖尿病的温血动物的方法，所述温血动物包括哺乳动物，尤其是人，所述方法通过向需要这类治疗的所述动物施用对抗所述疾病有效剂量的化合物I或其药学上可接受的盐来实现。附图说明图1.在bTC-6细胞和离体大鼠胰岛中，细胞因子诱导的NO产生不受10μM化合物I如盐I影响。结果为三次独立观测的平均值±SEM。图2.化合物I如盐I部分地针对一氧化氮保护人胰岛细胞。结果为来自三个单独供体的平均值±SEM。图3.用杂乱siRNA或c-Abl-特异性siRNA处理的bTC-6细胞的细胞凋亡速率。细胞因子处理(IL-1β+IFN-γ+TNF-α)始于细胞分析前24小时。细胞凋亡通过流式细胞术进行定量。结果为3-4次观测的平均值±SEM。
技术介绍
一百万以上的美国人患有I型糖尿病，也称之为胰岛素依赖型糖尿病(缩写为IDDM)或幼年型糖尿病。在I型糖尿病中，人的胰腺产生很少或不产生胰岛素-一种维持生命所必需的激素。尽管原因还不完全知晓，但I型糖尿病是多因素的自身免疫性疾病，它是由胰腺中产胰岛素的β细胞的特异性和进行性破坏引起的。它是儿童期花费最高的慢性疾病之一，并且是人们永远无法去除的疾病。虽然胰岛素可使人得以存活，但是它并不能治愈糖尿病，也不能预防其最终的和破坏性的结果肾衰竭、失明、神经损伤、截肢、心脏病发作和中风。为了存活，患有I型糖尿病的人必须每天接受多次胰岛素注射或者通过泵持续地输注胰岛素，并必须每天刺指采血六次或更多次来测量他们的血糖。在努力平衡胰岛素注射与其摄食量的同时，患有I型糖尿病的人还必须一直准备着潜在的血糖过低即低血糖和血糖过高即高血糖反应，这些反应可威胁生命。尽管严格注意保持健康膳食、锻炼方案并总是注射适量的胰岛素，但是许多其它因素能够不利地影响人的血糖控制，这包括应激、激素变化、生长周期、身体活动、药物治疗、疾患/感染和疲劳。即使使用胰岛素，I型糖尿病也通常导致生命质量的急剧下降，并使平均寿命缩短15年。每年大约30,000美国人被诊断为患有I型糖尿病，其中超过13,000人为儿童。也就是每天35名儿童。II型糖尿病也称为非胰岛素依赖型糖尿病(缩写为NIDDM)或成年型糖尿病，通常与肥胖、胰岛素抗性和胰岛素的相对缺乏有关。尽管这种形式的糖尿病在多数情况下是非胰岛素需求性的，但是它和I型糖尿病之间存在着惊人的相似性。例如，现在人们一致认为在II型糖尿病中也存在着产胰岛素的β细胞的绝对缺乏，这种β-细胞缺乏很可能是由于β-细胞的死亡速率增加造成的。因此，产生针对β-细胞死亡的保护作用的药理学治疗可能可用作I型和II型糖尿病两者的治疗。
技术实现思路
令人惊讶地，发现c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐例如化合物I或其药学上可接受的盐如盐I特别可用于治疗糖尿病，如I型糖尿病或II型糖尿病。出乎意料地，发现c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐例如化合物I或其药学上可接受的盐如盐I能用于治愈或预防糖尿病，如I型或II型糖尿病。化合物I为具有下式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-((4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺 化合物I游离碱、其可接受的盐及其制备在欧洲授权专利0564409中公开。化合物I游离碱相当于其活性部分。化合物I的单甲磺酸加成盐(下文称之为“盐I”)及其优选的晶形如β晶形在1999年1月28日公开的PCT专利申请WO99/03854中有描述。本专利技术涉及c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐作为抗糖尿病如I型或II型糖尿病药的用途。最优选地，本专利技术涉及化合物I或其药学上可接受的盐如盐I作为抗糖尿病如I型或II型糖尿病药的用途。本专利技术所用的c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂选自包括以下化合物的组4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-((4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺，其在本文中被称为化合物I，是一种PDGF-受体同种型、Bcr-Abl和c-Kit的抑制剂，其以高效力和口服利用度而著称；双(1H-2-吲哚基)-1-甲酮类，即另一类酪氨酸激酶抑制剂，其已被表征为PDGF-R TK抑制剂，如Mahboobi S等，J.Med.Chem.2002，451002-1018中所述，特此引入作为参考；CAS编号为71897-07-9的PDGF受体激酶阻滞剂AG1295；AG1295/96，如Kovalenko M等，Cancer Res.1994546106-6114和Ludewig D等，Cell Tissue Res.2000，29997-103中所述，特此引入作为参考；CT52923(4-(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)-N-(3，4-亚甲二氧基苄基)-1-哌嗪硫代甲酰胺)；RP-1776；GFB-111；吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮类；SU 102(由SUGEN开发)；CAS编号为146535-11-7的AG1296；由Aventis Pharma开发的RPR101511A；由ZymoGenetics开发的CDP 860和Zvegf3；来自Pfizer的CP 673451和PD 170262；CAS编号为190726-45-5的KI 6783，其是由日本Kirin Brewery开发的一种PDGF-R抑制剂；由日本Kyowa Hakko和美国Millenium Pharmaceuticals开发的KN 1022；由Pfizer开发的AG 13736；由Chiron Corporation开发的CHIR 258；来自Millenium Pharmaceuticals的MLN 518和来自SUGEN-Pfizer的SU 11248，来氟米特；或者它们药学上可接受的盐。CT52923已经在以下文献中有描述Matsuno K等，“PDGF受体磷酸化抑制剂-1的合成及构效关系”，第18届药物化学研讨会(18th Symposiumon Medicinal Chemistry)，1998年11月25-27日；京都，日本，日本制药协会，药物化学部，东京，日本摘要2-P-05。RP-1776是一种环肽，从链霉菌种(Streptomyces sp)KY11784的培养液中分离得到。它例如在Toki S，Agatsuma T等，J.Antibiot.(东京)2001年5月；54(5)405-14中有描述。GFB-111例如在Blaskovich MA等，Nat.Biotechnol.2000年10月；18(10)1065-70和Delarue F.等，美国癌症研究协会第91届年会(91thAnnual mee本文档来自技高网...
【技术保护点】
ｃ－Ａｂｌ－、ＰＤＧＦ－Ｒ－、ｃ－ｋｉｔ－或ＡＲＧ－酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-5-27 0312086.2;GB 2004-2-6 0402682.91.c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病的药物中的用途。2.c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐在制备治愈糖尿病的药物中的用途。3.c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐在制备预防糖尿病的药物中的用途。4.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中c-Abl-、PDGF-R-、c-kit-或ARG-酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐选自包括以下化合物的组4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-((4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺、双(1H-2-吲哚基)-1-甲酮类、AG1295、CT52923、RP-1776、GFB-111、吡咯并[3，4-c]-β-咔啉-二酮类、SU 102、AG1296、RPR101511A、CDP 860、Zvegf3、CP 673451、PD 170262、KI 6783、KN 1022、AG 13736、CHIR 258、MLN 518、SU 11248、来氟米特或它们药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中糖尿病为I型糖尿病。6.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中糖尿病为II型糖尿病。7.根据权利要求4至6中任一项的用途，其中4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-((4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺为单甲磺酸盐的形式。8.治疗患有糖尿病的哺乳动物的方法，该方法包括向需要...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特佩尔黑格奎斯特，尼尔斯里查德韦尔什，
申请(专利权)人：罗伯特佩尔黑格奎斯特，尼尔斯里查德韦尔什，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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