药物递送体系制造技术

本发明专利技术提供一种包含至少一个隔室的药物递送体系，所述隔室由以下组成：（ｉ）装药的热塑性聚合物芯体，（ｉｉ）装药的热塑性聚合物中间层，和（ｉｉｉ）覆盖中间层的未加药的热塑性聚合物表层，其中所述中间层装有（ａ）第一药学活性化合物的晶体和（ｂ）溶解形式的第二药学活性化合物，且其中所述芯体装有所述溶解形式的第二化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及女性避孕和激素替代疗法的领域本专利技术涉及一种用于释放两种或多种活性物质的药物递送体系(装置)，更具体涉及一种环形的阴道药物递送体系，所述体系可长时间地以一基本恒定的比例释放活性物质。由于本专利技术属于一种阴道内用药物释放物品，因此它的应用集中于典型的女性医学适应症，例如避孕和激素替代。根据本专利技术的物品具体为环状，在下文中被称为阴道环。
技术介绍
阴道环是已知的。这方面的
技术介绍
包括以下专利文献。U.S.专利3,995,633和3,995,634号描述单独的、优选是球状或柱状的安装在特殊结构的夹持器内的含有不同活性物质的储器。U.S.专利4,237,885号描述了一种聚合材料的管或线圈，它由多个装配在管中的“间隔物”分成几个部分之后，每个分开的管部分用一种存在于硅氧烷液体中的不同的活性物质填装，接下来再将管子的两端互相连接起来。但在此递送体系中，活性物质可通过管壁从一个储器传输(扩散)到另一个储器，特别在长期储存的情况下更是如此，从而使得上述活性物质之间预先设定的固定释放比例会随时间发生变化。欧州专利公开0,050,867号公开了一种双层阴道环，所述环包括一个由双层所覆盖的、药理学上可接收的支持环，所述双层优选都是硅氧烷弹性体，从而内层是装有活性物质的硅氧烷弹性体。U.S专利4,292,965号中描述了一种由硅氧烷弹性体制备的三层环状阴道递送体系。在U.S专利4,596,576号描述了一种两-隔室阴道环，其中每一隔室含有一种不同的活性物质。为了得到合适的不同活性物质之间具有恒定释放比例的环，用玻璃塞将各隔室的端部连接起来。专利公开WO 97/02015公开了一种两-隔室装置，第一隔室由芯体、含药的中间层和不含药的外层组成；第二隔室由含药的芯体和不含药的外层组成。EP 876 815公开了一种阴道环(Nuvaring)，它设计用于在延长的时间内以固定的生理比例同时释放孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物。所述药物递送体系包含一个隔室，所述隔室含有包含孕激素和雌激素化合物的混合物的热塑性聚合物芯体和热塑性聚合物表层，所述孕激素化合物最初以相对较低的过饱和度溶于聚合物芯体材料中。根据以上公开可清楚看到，例如所述材料、层和隔室是在已开发的设计中起作用的环装置的所有方面。通常进行所有的选择以获得恒定的释放模式，其在涉及两种或多种活性物质时是复杂的。后者在避孕领域中特别重要，因为为此目的通常联合使用孕酮类药物和雌激素。但在激素替代中也需要释放组合药物的环。在以上的公开中，EP 876 815清楚地设定了一个标准，它包括一-隔室设计，它通过使用EVA组合而避免需要硅橡胶聚合物，且它在延长的时间内以彼此恒定的比例释放两种或多种活性物质。但是，作为任何所有时代的技术产物，后者也仍能被加以改进。EP 876 815公开的药物递送装置仅在低于室温下储存时物理稳定的。它需要在室温以下储存和运输，这是昂贵和需要许多关注。而且，如果不在室温以下储存，甾族化合物最终结晶在装置的表层上，从而导致不可控的和高爆发释放。本专利技术的改进的药物递送体系解决了这个问题，因为它在室温条件下是物理稳定的，因此不需要特殊的储存和运输条件。而且，在本专利技术的改进的药物递送体系中，有可能彼此独立地调节多于一种药学活性化合物的释放速率，同时保持所述体系的物理稳定性。专利技术概述本专利技术提供一种在室温下物理稳定的三层设计阴道环，从所述阴道环中可以彼此独立地释放出至少两种药学活性化合物。所述环包含至少一个隔室，所述隔室包括(i)加药的热塑性聚合物芯体，(ii)加药的热塑性聚合物中间层和(iii)覆盖中间层的未加药的热塑性聚合物表层。所述中间层加有(填装有)(a)第一药学活性物质的晶体和(b)溶解形式的第二药学活性物质。所述芯体还装有任选与中间层相同浓度的第二活性物质。1所有4.0mm批次的依托孕烯(ENG)的体外释放速率。图2所有3.5mm批次的依托孕烯(ENG)的体外释放速率。图3所有4.0mm批次的炔雌醇(EE)的体外释放速率。图4所有3.5mm批次的炔雌醇的体外释放速率。图5本专利技术的阴道环的图解描述。图6 来自一个A1环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。图7来自一个A2环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。图8来自一个A3环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。图9来自一个A4环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。附图说明图10来自一个B1环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。图11来自一个B2环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。图12来自一个B3环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。图13来自一个B4环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。图14来自纤维变体E、F、G、H和I的依托孕烯的体外释放速率。图15来自纤维变体J、K、L、W和X的依托孕烯的体外释放速率。图16 来自纤维变体M、N、O、P和Q的依托孕烯的体外释放速率。图17来自纤维变体R、S、T、U和V的依托孕烯的体外释放速率。图18来自纤维变体E、F、G、H和I的炔雌醇的体外释放速率。图19来自纤维变体J、K、L、W和X的炔雌醇的体外释放速率。图20来自纤维变体M、N、O、P和Q的炔雌醇的体外释放速率。图21来自纤维变体R、S、T、U和V的炔雌醇的体外释放速率。专利技术详述Fick的扩散定律支配着环上化合物、例如避孕甾族化合物的释放。根据此定律，越过界面所转移的质量数是跨过所述界面的距离的反函数。在双层设计中，最接近外层(表层)的甾族化合物将首先扩散，并导致外部芯体消耗，从而扩散距离将增加。外部芯体层的消耗和所导致的扩散距离的增加将导致释放速率的降低。当提及一种药物物质的释放速率时，消耗和扩散距离增加的问题可以通过浓缩在安慰剂表层和安慰芯体之间的中间层中的药物物质来克服。由于药物物质随后在相对薄的层中浓缩，释放期间扩散距离的加长是最小的，导致随时间而发生的更为恒定的释放速率。圆柱形贮器/膜设计的释放速率为dMdt=27πLDpKp/sΔCLn(r0/r1)]]> L＝所述圆柱体的长度Dp＝表层聚合物中化合物的扩散系数Kp/s＝表层和芯体聚合物之间甾族化合物的分配系数ΔC＝芯体(或中间层)和表层之间的浓度差异r0＝为总半径，即包括所述表层的圆柱体的半径r1＝为芯体的半径所述方程表明，当方程的右边的项为恒定、即不是时间的函数时获得零级释放。由于芯体消耗导致的扩散距离的加长在含有一种药物的三层设计中是无足轻重的，因此可以认为项(r0/r1)几乎是恒定的。当中间层中的甾族化合物以溶解状态存在时，浓度梯度(ΔC)将随时间稳定降低，因而释放速率dM/dt将降低(偏离零级释放动力学)。本专利技术提供一种包含至少两种活性药物物质的药物递送体系。本专利技术提供一种药物递送体系，典型地基本上为环状，计划用于阴道给药，包含至少一个隔室，所述隔室由以下组成(i)热塑性聚合物芯体，(ii)热塑性聚合物中间层和(iii)覆盖所述中间层的热塑性聚合物表层，其中所述中间层包含(a)第一药学活性化合物的结晶和(b)溶解状态的第二药学活性化合物，且其中所述芯体还包含任选以与中间层相同的浓度存在的所述第二化合物。本专利技术的这种新的三层环的本质在于可以彼此独立地调节多于一种的药学活性化合物的释放速率，同时在室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含至少一个隔室的药物递送体系，所述隔室由以下组成：（ｉ）装药的热塑性聚合物芯体，（ｉｉ）装药的热塑性聚合物中间层和（ｉｉｉ）覆盖中间层的未加药的热塑性聚合物表层，其中所述中间层装有（ａ）第一药学活性化合物的晶体和（ｂ）溶解形式的第二药学活性化合物，且其中所述芯体装有所述溶解形式的第二化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-5-23 03101490.5;US 2003-5-23 60/473,0551.包含至少一个隔室的药物递送体系，所述隔室由以下组成(i)装药的热塑性聚合物芯体，(ii)装药的热塑性聚合物中间层和(iii)覆盖中间层的未加药的热塑性聚合物表层，其中所述中间层装有(a)第一药学活性化合物的晶体和(b)溶解形式的第二药学活性化合物，且其中所述芯体装有所述溶解形式的第二化合物。2.根据权利要求1的药物递送体系，所述体系在大约18-30℃下是物理稳定的。3.根据权利要求1的药物递送体系，其中所述芯体中的所述第二化合物以与中间层相同的浓度存在。4.根据权利要求1的药物递送体系，其特征在于所述递送体系基本上呈环状，并计划用于阴道给药。5.根据权利要求1的药物递送体系，其中所述第一活性化合物为甾族化合物，并且所述第二活性化合物为甾族化合物。6.根据权利要求5的药物递送体系，其中所述第一活性甾族化合物为孕激素。7.根据权利要求5的药物递送体系，其中所述第二活性甾族化合物为雌激素。8.根据权利要求7的药物递送体系，其中所述雌激素为炔雌醇。9.根据权利要求6的药物递送体系，其中所述孕激素为依托孕烯。10.根据权利要求1的药物递送体系，其中所述第一活性化合物为依托孕烯，并且所述第二活性化合物为炔雌醇。11.根据权利要求1的药物递送体系，其特征在于至少表层，但任选还有芯体和中间层包含乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物作为热塑性聚合物。12.根据权利要求11的药物递送体系，其特征在于所述芯体和所述中间层包含相同等级的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物作为热塑性聚合物。13.根据权利要求11的药物递送体系，其特征在于所述芯体和所述中间层包含不同等级的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物作为热塑性聚合物。14.根据权利要求1的药物递送体系，其特征在于所述芯体还装有第一化合物。15.根据权利要求8的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.05-1.5wt％的炔雌醇。16.根据权利要求15的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.08-0.5wt％的炔雌醇。17.根据权利要求16的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.09-0.18wt％的炔雌醇。18.根据权利要求17的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.09-0.15wt％的炔雌醇。19.根据权利要求16的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.09-0.20wt％的炔雌醇。20.根据权利要求9的药物递送体系，其中中间层中存在大约6-80wt％的依托孕烯。21.根据权利要求20的药物递送体系，其中中间层中存在大约6-70wt％的依托孕烯。22.根据权利要求21的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-53wt％的依托孕烯。23.根据权利要求22的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-30wt％的依托孕烯。24.根据权利要求23的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-15wt％的依托孕烯。25.根据权利要求24的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-12wt％的依托孕烯。26.根据权利要求1的药物递送体系，其中如图5所述的比例R1/R2为大约1.0075-2.0000，并且比例R2/R3为大约1.0075-2.0000。27.根据权利要求26的药物递送体系，其中如图5所述的比例R1/R2为大约1.0100-1.5000，并且比例...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJJ格勒内韦根，W德格拉夫，HJ欧特，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]