槲皮素长效脂质体粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种槲皮素长效脂质体粉针剂及其制备方法。该粉针剂由槲皮素，聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、胆固醇和赋形剂组成；该粉针剂的制备方法，将聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺５－１５份、卵磷脂４０－６０份、胆固醇５－１５份、槲皮素２０－５０份，组份均以重量计，上述原料溶解于三氯甲烷和甲醇配比为１－４∶１有机溶剂中，用已有薄膜超声法制得槲皮素长效脂质体溶液，在该溶液中加入赋形剂冻干后得槲皮素长效脂质体粉针剂。本发明专利技术优化工艺参数制得的槲皮素长效脂质体粉针剂能充分溶于用于静脉滴注的溶剂中，改善了槲皮素在体内的吸收，延长其在体内血液循环时间，进而提高了槲皮素的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种槲皮素长效脂质体粉针剂及其制备方法，更具体地说，是涉及一种采用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)修饰普通脂质体表面得长效脂质体，长效脂质体包裹具有生物活性的槲皮素的一种槲皮素长效脂质体粉针剂及其制备方法。
技术介绍
槲皮素(3，3，4，5，7-phentahydroxyflavone)及其衍生物是植物界分布最广的黄酮类化合物，广泛存在于食用蔬菜和水果如山渣、苹果、洋葱、茶叶、蜂蜜、葡萄等(Frankel et al.，1993；Hertog et al.，1993，1996)以及多种中草药如柏叶、高良姜、款冬花、三七、银杏等(Formica JV et al.，1995)之中。槲皮素也具有和其它的黄酮类化合物一样的相同基本结构，是由连接羟基的三个环状分子构成，槲皮素的化学结构式为 由于槲皮素的资源丰富易得，且具有很强的生物活性和广泛的药理作用而倍受重视。从本世纪初开始，国内外学者对槲皮素的提取、纯化、结构测定、理化性质、合成衍生物、药理与临床等方面进行了大量的研究工作。有关槲皮素的多种生物活性及药理作用已得到证实，它具有抗氧化活性(Hayek T et al.，1997；Chopra M et al.，2000)、抗癌(VermaAK et al.，1988；Deschner EE et al.，1991；Pereira MA et al.，1996)、抗炎症(Ferry DRet al.，1996)、抗聚集(Pignatelli P et al.，2000)、扩张冠状血管(Perez-Vizcaino F etal.，2002)等功效。但是，由于植物中提取的槲皮素难溶于水及许多药用溶剂，因而利用槲皮素制备理想的药用制剂较困难，进而阻碍了槲皮素在临床的应用。为提高槲皮素的水溶性，改善它在体内的吸收，国内外的研究者们采取了多种方法，如将槲皮素溶于二甲亚砜有机溶剂，用于临床研究，但由于二甲亚砜的剂量过大会导致人体内的红血球溶解，而且使用后会散发出难闻的气味而被终止(Muther RS et al.，1980；Marshall LF et al.，1984)。又如，研究者们还对槲皮素的化学结构进行适当的修饰，采用将亲水基团引入其结构上，制备槲皮素的水溶性的衍生物，使其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等运转过程得以改善，发挥其药理作用(P.J.Mulholland et al.，2001)。但是采取化学修饰的方法使得槲皮素的药理作用受到影响，而且化学修饰存在分离、纯化等问题。因此，目前还没有合适而经济的途径将槲皮素作为药物应用于临床和工业化生产。这就迫切需要改变槲皮素的制剂剂型，选择理想的给药载体使既能克服槲皮素水溶性和药代动力学差的缺陷，并使有效药物靶向作用于肝、肠部位，又不会带来过敏反应等副作用。本专利技术者则是针对此问题作出的本专利技术。大家知道，脂质体作为定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。60年代末，Rahman(Rahman Y E，et al.Proc Soc Exp Biol Med，1979，146(4)1173)等人首先将脂质体作为药物载体应用。由于脂质体具有类细胞结构，能改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物疗效，减小药物治疗剂量，降低药物毒性。因此脂质体作为多类药物的载体在许多疾病治疗中显示了它明显的优越性。长效脂质体通常是在普通脂质体表面掺入一些可降解的生物材料，如聚乙二醇(PEG)类脂衍生物、吐温、Brij(Zhang Xiaobin，Hou Xinpul.2003，12(2)71-75)等，其中聚乙二醇的类脂衍生物(Alexander L.Klibanov，Kazuo Maruyama，et al.，1990，268(1)235-237)制备的长效脂质体，因其有原料易得、价格适中、无免疫毒性等特点而具有优越性，长效脂质体的组成中含有PEG类脂衍生物的PEG部分提供了长效脂质体亲水表面，降低了血浆蛋白与细胞表面配体的相互作用，从而减少单核吞噬细胞系统(MPS)的摄取，延长血循环时间，使得长效脂质体能够有效到达病变部位。脂质体可通过高压乳匀法(Hamilton R L J，Goerke J，et al.，1980，21(5)981-992)、薄膜超声法(Huang C，1969，8(1)344)、乳化分散法(Szoke F J，Papahadjopoulos D，etal.，1978，75(9)4194-4198)等方法制备。
技术实现思路
针对现有槲皮素及其槲皮素的水溶性的衍生物在药物研究和应用中所存在的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种槲皮素长效脂质体粉针剂，该粉针剂不仅可使具有生物活性的槲皮素能充分溶解于用于静脉滴注的溶剂中，从而延长槲皮素在体内的血液循环时间，使得槲皮素能够有效到达病变部位，改善其在体内的吸收；本专利技术的另一目的是提供一种上述槲皮素长效脂质体粉针剂的制备方法，该方法不仅改进所用原料及用量，优化制备参数，且操作方便，适用于大规模连续生产。本专利技术的基本思想一方面提供一种由具有生物活性的槲皮素、不同分子质量的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、卵磷脂、胆固醇和赋形剂组成的槲皮素长效脂质体粉针剂；另一方面提供一种采用具有可降解生物材料的不同分子质量的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺修饰卵磷脂和胆固醇组成的普通脂质体表面，得长效脂质体，长效脂质体包裹槲皮素作为槲皮素的定向药物载体，并改进所用原料及用量、制备参数来制备槲皮素长效脂质体粉针剂的方法。该方法不仅得到高的包封率和较窄的粒径分布的槲皮素长效脂质体，而且改善了槲皮素的药理作用使槲皮素易溶解于药用溶剂中、延长其在体内的血液循环时间、改善其在体内的吸收，以发展具有生物活性的槲皮素在药物中的研究和应用。本专利技术的目的通过由以下措施构成的技术方案来实现的。本专利技术槲皮素长效脂质体粉针剂，它由具有生物活性的槲皮素20-50份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺5-15份、卵磷脂40-60份、胆固醇5-15份，以及赋形剂0.1-5份组成，其中聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子质量为2000-8000，卵磷脂与胆固醇的用量配比为3-12∶1，其组份均以重量计。本专利技术所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺为自制，合成方法是依据文献Alexander L.Klibanov，Kazuo Maruyama，et al.，1990，268(1)235-237所得。上述方案中，所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为2000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份，优选为10-15份。上述方案中，所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为4000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份，优选为5-11份。上述方案中，所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为8000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份，优选为8-10份。上述方案中，所说赋形剂为山梨醇，或甘露醇，或葡萄糖，或蔗糖，或海藻糖。实现上述方案中任一所述槲皮素长效脂质体粉针剂的制备方法，采用薄膜超声法制得，按照本专利技术，用不同分子质量的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺修饰卵磷脂和胆固醇组成的普通脂质体表面得长效脂质体，长效脂质体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种槲皮素长效脂质体粉针剂，其特征在于它由具有生物活性的槲皮素２０－５０份、聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺５－１５份、卵磷脂４０－６０份、胆固醇５－１５份和赋形剂０．１－５份组成，其中聚乙二醇－磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子质量为２０００－８０００，卵磷脂与胆固醇的用量配比为３－１２∶１，其组份均以重量计。

【技术特征摘要】
1.一种槲皮素长效脂质体粉针剂，其特征在于它由具有生物活性的槲皮素20-50份、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺5-15份、卵磷脂40-60份、胆固醇5-15份和赋形剂0.1-5份组成，其中聚7二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子质量为2000-8000，卵磷脂与胆固醇的用量配比为3-12∶1，其组份均以重量计。2.按照权利要求1所述的粉针剂，其特征在于所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为2000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份，优选为10-15份。3.按照权利要求1所述的粉针剂，其特征在于所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为4000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份，优选为5-11份。4.按照权利要求1所述的粉针剂，其特征在于所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为8000时，加入聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的量为5-15份，优选为8-10份。5.按照权利要求1所述的粉针剂，其特征在于所说赋形剂为山梨醇，或甘露醇，或葡萄糖，或蔗糖，或海藻糖。6.实现权利要求1-5中任一所述槲皮素长效脂质体粉针剂的制备方法，采用薄膜超声法，其特征在于采用不同分子质量的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺修饰卵磷脂和胆固醇组成的普通脂质体表面得长效脂质体，长效脂质体包裹具有生物活性的槲皮素，该方法所用原料及用量、工艺参数及工艺步骤如下(1)槲皮素20-50份，聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺5-15份，卵磷脂40-60份，胆固醇5-15份，其中卵磷脂与胆固醇的配比为3-12∶1，所用聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子质量为2000-8000，以上原料均为固态，以毫克或...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏于全，范琳玉，陈俐娟，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]