含有三唑化合物的药物组合物制造技术

含有具有通式（Ⅰ）所示结构的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐，以及可药用碱性物质的药物组合物，式中，Ａｒ↑［１］：可以被取代的苯基；Ａｒ↑［２］：可以被取代的苯基；Ｒ↑［０］：氢原子；Ｒ↑［１］：低级烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］：相同或不同，表示氢原子、低级烷基；Ｐ：０或１；ｑ、ｒ和ｓ：０、１或２；Ａ：１，３－二噁烷。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含有具有特定的化学结构的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐、以及可药用的碱性物质的稳定的药物组合物。
技术介绍
以往，作为真菌感染症治疗药已知有各种三唑化合物。例如，日本专利第2902345号公报和日本专利第3240129号公报中记载了具有叔羟基的三唑化合物。但是，上述日本专利文献虽然公开了含有作为真菌感染症治疗药的三唑化合物的药物组合物，但日本专利第3240129号公报中只记载了添加抗氧剂作为稳定剂，没有记载关于通过配合碱性物质而具有的保存稳定性等。
技术实现思路
专利技术人对含有具有特定化学结构的三唑化合物的药物组合物进行深入研究，结果发现在三唑化合物中混合碱性物质的药物组合物具有优异的保存和处理稳定性(特别是保存稳定性)，可用作恒温动物用(特别是人用)的医药品制剂[特别是真菌疾病的治疗剂或预防剂(优选治疗剂)，从而完成了本专利技术。本专利技术是含有具有通式(I)所示结构的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐、以及可药用碱性物质的稳定的药物组合物。 [式中，Ar1表示苯基或有1～3个取代基的苯基(该取代基表示卤素原子或三氟甲基)，Ar2表示苯基、5～6元芳香族杂环基(该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子)或有1～3个取代基的苯基或5～6元芳香族杂环基{该取代基表示低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6表示可以被卤素原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)或NHCOR7基(R7表示低级烷基)，该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子}，R0表示氢原子或低级烷基，R1表示低级烷基，R2、R3、R4以及R5相同或不同，表示氢原子、低级烷基、或卤素原子取代的低级烷基，q和/或s表示2时，R2、R3、R4以及R5分别独立地表示相同或不同的基团，p表示0或1，q、r和s表示0、1或2，A表示1，3-二噁烷。]上述卤素原子例如为氟、氯或溴原子，优选氟或氯原子。低级烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基。低级烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。Ar2的5～6元芳香族杂环基例如为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基(pyrazyl)，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。A的1，3-二噁烷例如为 或 优选 优选的三唑化合物(I)为Ar1为二氯苯基、二氟苯基、氯苯基、氟苯基、(三氟甲基)苯基或氟(三氟甲基)苯基，优选为2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基，特别优选2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基或4-(三氟甲基)苯基的化合物；Ar2为氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、氟-(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、氟-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、硝基苯基、氟-硝基苯基、氰基苯基、氰基-氟苯基、氯-氰基苯基、(甲硫基)苯基、(甲基亚磺酰基)苯基、(甲基磺酰基)苯基、(三氟甲硫基)苯基、(三氟甲基亚磺酰基)苯基、(三氟甲磺酰基)苯基、氯吡啶基、(三氟甲基)吡啶基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基、(三氟甲基)呋喃基、氯噻吩基或(三氟甲基)噻吩基，优选为4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氯甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、2-氟-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、4-硝基苯基、2-氟-4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(甲基亚磺酰基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、6-氯-3-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-呋喃基、5-氯-2-噻吩基或5-(三氟甲基)-2-噻吩基，特别优选4-氯苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基或4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基，最优选为4-氰基-2-氟苯基的化合物；R0为氢原子、甲基、乙基或丙基，优选为氢原子、甲基或乙基，特别优选为氢原子或甲基的化合物；R1为甲基、乙基或丙基，优选为甲基或乙基，特别优选为甲基的化合物；R2、R3、R4以及R5相同或不同，为氢原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，优选为氢原子、甲基或三氟甲基，特别优选为氢原子或三氟甲基的化合物；p为0或1，特别优选p为0的化合物；q为0、1或2，特别优选q为1的化合物；r为0、1或2，特别优选r为0或1的化合物；s为0、1或2，特别优选s为1的化合物；优选的三唑化合物(I)的例子为2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[2-[4-三氟甲基]苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、 2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲硫基)苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有通式（Ⅰ）的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐，以及可药用碱性物质的药物组合物，＊＊＊（Ⅰ）［式中，Ａｒ↑［１］表示苯基或有１～３个取代基的苯基（该取代基表示卤素原子或三氟甲基），Ａｒ↑［２］表示苯基、５～６元芳香族杂环基（该芳香族杂环基具有至少１个氮、氧或硫原子）或有１～３个取代基的苯基或５～６元芳香族杂环基｛该取代基表示低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［６］基（Ｒ↑［６］表示可以被卤素原子取代的低级烷基，ｍ表示０、１或２）或ＮＨＣＯＲ↑［７］基（Ｒ↑［７］表示低级烷基），该芳香族杂环基具有至少１个氮、氧或硫原子｝，Ｒ↑［０］表示氢原子或低级烷基，Ｒ↑［１］表示低级烷基，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］相同或不同，表示氢原子、低级烷基、或卤素原子取代的低级烷基，ｑ和／或ｓ表示２时，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］分别独立地表示相同或不同的基团，ｐ表示０或１，ｑ、ｒ和ｓ表示０、１或２，Ａ表示１，３－二噁烷］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-6-6 161945/20031.含有通式(I)的三唑化合物或其可药用酯或它们的可药用盐，以及可药用碱性物质的药物组合物， [式中，Ar1表示苯基或有1～3个取代基的苯基(该取代基表示卤素原子或三氟甲基)，Ar2表示苯基、5～6元芳香族杂环基(该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子)或有1～3个取代基的苯基或5～6元芳香族杂环基{该取代基表示低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、卤素原子取代的低级烷基、卤素原子取代的低级烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6表示可以被卤素原子取代的低级烷基，m表示0、1或2)或NHCOR7基(R7表示低级烷基)，该芳香族杂环基具有至少1个氮、氧或硫原子}，R0表示氢原子或低级烷基，R1表示低级烷基，R2、R3、R4以及R5相同或不同，表示氢原子、低级烷基、或卤素原子取代的低级烷基，q和/或s表示2时，R2、R3、R4以及R5分别独立地表示相同或不同的基团，p表示0或1，q、r和s表示0、1或2，A表示1，3-二噁烷]。2.权利要求1所述的药物组合物，其含有可药用的抗氧剂。3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，三唑化合物是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。4.权利要求1～3中任意一项所述的药物组合物，其中，碱性物质是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸二氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸二氢盐、碱土金属磷酸一氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属氧化物、氧化铝、碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合硅酸-铝化合物、复合铝-镁化合物、碱性氨基酸、碱性高分子、胺类或它们的混合物。5.权利要求1～3中任意一项所述的药物组合物，其中，碱性物质是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸一氢盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸一氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属氧化物、碱土金属硅酸盐、复合铝-镁化合物或它们的混合物。6.权利要求1～3中任意一项所述的药物组合物，其中，碱性物质是碱土金属氢氧化物、复合铝-镁化合物或它们的混合物。7.权利要求1～3中任意一项所述的药物组合物，其中，碱性物质是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二锂、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢镁、磷酸二氢钙、磷酸二氢钡、磷酸一氢镁、磷酸一氢钙...

【专利技术属性】
技术研发人员：矢田修一，大内裕子，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]