取代的异*唑化合物及其作为抗生素的应用制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｘ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＯ、ＮＨ－ＣＯ、ＮＨ－ＣＯＯ、ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＳ或ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ；Ｒ４是Ｈ，任选被卤素取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，或选自不同可能基团的杂环碳连接基团；Ｒ１和Ｒ３是Ｈ或Ｆ；且Ｒ２是杂环氮或碳连接基团，所述化合物可用于治疗人或动物身体内的微生物感染。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗菌活性的包含取代的异噁唑环的化合物，以及制备它们的方法，用于制备它们的中间体和含有它们的药物组合物。
技术介绍
国际微生物界对于市售抗生素耐药性触目惊心的增加一直非常担心，这种耐药性减小了治疗不同感染过程的可能性。细菌病原体一般分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的有效活性的抗生素化合物一般被认为具有广谱活性。本专利技术化合物表现出抗革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的活性。革兰氏阳性病原体例如葡萄球菌、肠球菌和链球菌特别重要，因为它们发展出了既难以治疗又难以从医院环境中根除的耐药菌株。这样的菌株的实例是甲氧西林(methicillin)耐药葡萄球菌、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌、青霉素耐药肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)和万古霉素多重耐药肠球菌。对于这样的革兰氏阳性耐药病原体的治疗，在临床上最有效的抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，并且会带来中毒性肾损害和耳毒性。虽然如此，也出现了对万古霉素和其它糖肽类抗生素的耐药性，并且这种耐药性正在不断增加，使得在这些治疗剂当中，能够用于治疗革兰氏阳性病原体感染的治疗剂减少了，并且它们的有效性降低了。在1989年到1992年之间，报道了一些包含具有5-乙酰氨基甲基侧链的噁唑烷酮环的抗菌化合物(参见例如W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.1989，32，1673-1682；W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578；Chung-Ho Park等人，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。这类化合物的一些实例是DuP 105和DuP 721，它们已进入了临床开发阶段。 DuP 105R＝CH3SODuP 721R＝CH3CO后来，对噁唑烷酮结构上的一些取代基进行了不同的改性，获得了几种化合物，其中尤其制得注意的是U-100592(依哌唑胺(eperezolid))和U-100766(利奈唑胺(linezolid))，这两种药物均产自Pharmacia Corporation(参见例如S.J.Brickner等人，J.Med.Chem.1996，39，673-679)。目前它们当中只有利奈唑胺在市售。然而，虽然上述噁唑烷酮化合物的发现无疑代表着革兰氏阳性病原体感染治疗的进展，但是我们也知道，细菌有可能对已知抗菌剂发展出耐药性，例如通过细菌中活性结合位点的变异来产生耐药性，使得以前有活性的药效基团的活性降低或完全失去活性。因此，获得具有不同于含有噁唑烷酮环的药效基团的其它药效基团的新抗菌剂是有用的。 在这方面，Pharmacia Corporation已描述了异噁唑啉中心环在获得具有抗菌活性的化合物中的应用(参见WO 9807708，WO 9941244和WO 9943671)，所述化合物可以用下述通式来描述 Bayer已描述了(参见DE 19909785 A1)异噁唑啉环在具有由两个稠合环构成的A环的化合物中的应用。AstraZeneca已描述了(参见WO 01/40222 A1)异噁唑啉中心环在制备下述通式所示具有抗菌活性的化合物中的应用 上述化合物具有至少一个在噁唑啉环5-位碳上的手性中心。然而，已经发现只有R构型的化合物才具有抗菌活性，从合成的立场上来看，这是一个缺陷。另一方面，Bristol-Myers Squibb(参见WO 00/10566 A1)描述了如何获得下述通式所示包含不具有任何手性中心的异噁唑啉酮中心环的抗菌化合物 从现有技术可清楚地看出，提供具有既抗革兰氏阳性又抗革兰氏阴性病原体的抗菌活性的新的化合物，特别是如果这样的化合物在5元环中不存在手性的话是很有利的。专利技术概述本专利技术一个方面涉及提供新的式(I)所示(3，5)-二取代的异噁唑型(isoxazolinic type)化合物， 及其立体异构体、立体异构体混合物、多晶型物、多晶型物混合物、N-氧化物、溶剂化物和可药用盐，其中X是选自下列的二基(biradical)O、S、NH、OCO、NH-CO、NH-COO、NH-CS、NH-CO-NH和NH-CS-NH；R4是选自下列的基团氢，直链或支链(C1-C3)-烷基，所述烷基可在其任何碳原子上被1、2或3个F、Cl或Br原子取代；和C-连接的杂环基HET1，所述HET1是C-连接的具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5元杂环基，所述杂环基可任选被选自下列的基团取代(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-酰氨基、酰氨基、CN、NO2、F、Cl和Br；或C-连接的具有1、2或3个氮原子的6元杂环基，所述杂环基可任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-酰氨基、酰氨基、CN、NO2、F、Cl和Br；R1和R3分别独立地代表H或F；R2是选自下列的N-连接或C-连接的基团 其中R5是选自下列的非环基团-(CH2)n-CO-R7，和SO2-R7其中R7是(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-链烯基(直链或支链)、-(CH2)p-R2、-(CH2)m-Y-(CH2)q-R8或HET2；n、p、q和m是0-8的整数；Y是O、S或NH；R2如上所定义，但不是Q20、Q21、Q22、Q23和Q24；R8是H或选自下列的C-连接的基团(C1-C3)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基和C-连接的由5或6元环或者两个5或6元稠合环构成的芳系基团；上述芳系含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；并且上述芳系可任选被独立地选自下列的基团单取代、二取代或三取代H、(C1-C4)-烷基(直链或支链)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫代烷氧基、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；R9是H、(C1-C3)-烷基或N(R11)(R12)，其中R11和R12独立地选自H和(C1-C3)-烷基；R10是H、(C1-C3)-烷基、苯基、苄基、OH或(C1-C3)-烷氧基；HET2是选自下列的C-连接的杂环基 其中R13、R14和R15是独立地选自下列的基团(C1-C4)-烷基(直链或支链)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫代烷氧基、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；其中R9和R10如上所定义；或者，R5是选自下列的C-连接的杂环基 其中R16、R17和R18独立地选自CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2和CH＝N-R10；R6选自H、F、Cl、Br、三氟甲基、CN、NO2、氨基甲酰基、CH2OH、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷基、苄氧基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示（３，５）－二取代的异噁唑型化合物，＊＊＊（Ⅰ）及其立体异构体、立体异构体混合物、多晶型物、多晶型物混合物、Ｎ－氧化物、溶剂化物和可药用盐，其中Ｘ是选自下列的二基：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＯ、ＮＨ－ＣＯ、ＮＨ－ＣＯＯ、ＮＨ－ＣＳ、ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ和ＮＨ－ＣＳ－ＮＨ；Ｒ４是选自下列的基团：－氢，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基，所述烷基可任选被１、２或３个选自Ｆ、Ｃｌ或Ｂｒ的卤素基团取代；和－Ｃ－连接的杂环基ＨＥＴ１，所述ＨＥＴ１是：Ｃ－连接的具有１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５元杂环基，所述杂环基可任选被选自下列的基团取代：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－酰氨基、酰氨基、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ和Ｂｒ；或Ｃ－连接的具有１、２或３个氮原子的６元杂环基，所述杂环基可任选被１、２或３个独立地选自下列的取代基取代：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－酰氨基、酰氨基、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｆ、Ｃｌ和Ｂｒ；Ｒ１和Ｒ３分别独立地代表Ｈ或Ｆ；Ｒ２是选自下列的Ｎ－连接或Ｃ－连接的基团：＊＊＊其中：Ｒ５是选自下列的非环基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－Ｒ７，和ＳＯ↓［２］－Ｒ７其中：Ｒ７是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－链烯基（直链或支链）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ２、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｒ８或ＨＥＴ２；ｎ、ｐ、ｑ和ｍ是０－８的整数；Ｙ是Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｒ２如上所定义，但不是Ｑ２０、Ｑ２１、Ｑ２２、Ｑ２３和Ｑ２４；Ｒ８是Ｈ或选自下列的Ｃ－连接的基团：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基和Ｃ－连接的由５或６元环或者两个５或６元稠合环构成的芳系基团；上述芳系含有１－３个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；并且上述芳系可任选被独立地选自下列的基团单取代、二取代或三取代：Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基（直链或支链）、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C法雷伦斯加列姆，C拉古纳斯阿纳尔，A费尔南德斯塞拉特，JL卡特纳鲁伊斯，IJ米克尔博诺，D巴尔萨罗佩斯，C萨尔塞多罗卡，N托勒多梅萨，A费尔南德斯加西亚，
申请(专利权)人：SALVAT实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]