包含*唑化合物的抗结核组合物制造技术

本发明专利技术提供了具有较高功效的抗结核治疗药。本发明专利技术还提供了包含：（Ⅰ），式（１）表示的噁唑化合物，其光学活性形式或其盐，［其中Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ１－６烷基，ｎ表示０－６的整数，且Ｒ↑［２］表示通式（Ａ）等，其中Ｒ↑［３］表示苯氧基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）等］；和药物（Ⅱ），诸如第一代抗结核药的抗结核治疗药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及药物组合物。
技术介绍
已知由下通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物，其光学活性形式及其药理学可接受的盐(下文将它们简称为噁唑化合物(I))对抗酸菌(结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，多重耐药的结核分枝杆菌和不典型抗酸菌)具有极佳的杀菌作用(JP-A-2004-149527和WO2005-042542)。 其中R1表示氢原子或C1-6烷基。n表示0-6的整数。R2表示下通式(A)-(G)中的任意基团。 由通式(A)表示的基团为 其中R3表示如下(1)-(6)中的任意基团。 (1)苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (3)-NR4R5基团，其中R4表示氢原子或C1-6烷基和R5表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)； (5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；和 (6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)； 由通式(B)表示的基团为 其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。 由通式(C)表示的基团为 其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。 由通式(D)表示的基团为 其中R8表示苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)。 由通式(E)表示的基团为 其中R8如上述所定义。 由通式(F)表示的基团为 其中R8如上述所定义。 由通式(G)表示的基团为 其中R6如上述所定义。 在抗酸菌中，人结核分枝杆菌广泛已知并且认为三分之一的人受到感染。此外，非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)和田鼠分枝杆菌(Mycobacteriummicroti)与结核分枝杆菌一起称作结核杆菌群中的成员并且为对人具有强烈致病性的分枝杆菌。 对这些结核而言，使用分类为第一代抗结核药的那些药物进行治疗，即三种药物，包括利福霉素族抗菌药(例如利福平、利福布汀、利福喷汀等)，异烟肼和盐酸乙胺丁醇(或链霉素)；或四种药物，包括上述那些加吡嗪酰胺。 然而，需要极为长期的药物治疗来治疗结核病，这导致相当数量的病例造成依从性差而使治疗失败。就感染结核分枝杆菌的多药抗药性和多重耐药的结核分枝杆菌导致的结核病而言，使用的是第二代抗结核药，包括卡那霉素、恩维霉素、卷曲霉素、对氨基水杨酸、环丝氨酸、氨硫脲；由于其体外有效的喹诺酮抗菌药，包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等；和大环内酯抗菌药，包括克拉霉素和阿奇霉素等。然而，它们具有强烈的副作用和低功效。 此外，对第一代抗结核药报导了下列副作用肝病，全综合征(fullsyndrome)，药物过敏症，对利福霉素和相关抗菌药而言因与P450相关的酶诱导导致的与其它药物的不相容性；周围神经病，因与利福平异烟肼伴随应用而诱导严重的肝病；就盐酸乙胺丁醇而言因视神经紊乱导致的视力低减；就链霉素而言第8脑神经障碍导致的听力减退；就吡嗪酰胺而言，肝病，与尿酸水平增加相关的痛风发作和呕吐等(AClinician′s Guide To Tuberculosis，Michael D.Iseman 2000 byLippincott Williams & Wilkins，printed in the USA，ISBN0-7817-1749-3；Kekkaku 2nd edition(1992)，Humiyuki Kuse和Takahide Izumi，Igakushoin；Kekkaku Vol.7477-82(1999))。 实际上，有报告显示因这些副作用而不能进行标准化疗的病例在全部病例(在进行研究的全部228个住院病例)中占停止用药病例的70％(约23％，52个病例)(Kekkaku Vol.7477-82(1999))。 特别地，已知在5种同时在上述第一线使用的药物中的利福霉素和相关抗菌药，异烟肼和吡嗪酰胺中常见的肝毒性副作用发生得最为频繁。另一方面，表现出对抗结核药抗性且已经成为多重耐药的结核分枝杆菌正在增加，从而使得治疗更难以进行。 根据WHO的研究结果(1996-1999)，宣告在全世界分离的结核分枝杆菌中，表现出对现存抗结核药中的任意种的抗性的那些的比例达到19％，并且表现出多药抗药性的那些的比例为5.1％。感染了这些多重耐药的结核分枝杆菌的携带者在全世界据推断达到6千万，并且值得关注的是在未来多重耐药的结核分枝杆菌会进一步增加(2001年4月，作为期刊Tuberculosis的增刊，″Scientific Blueprint for TB drugdevelopment″)。 此外，据报导AIDS患者的大量死亡因肺结核导致且混合感染肺结核和HIV的人数在1997年时已经达到1千零70万(Global Alliancefor TB drug development)。此外，认为混合感染包括肺结核的发病风险高于其它病至少30倍。 此外，已知对人具有致病性的细菌包括近来导致MAC病增加的鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)(鸟-胞内分枝杆菌复合菌组)和其它不典型抗酸菌，诸如堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)，疬分枝杆菌(Mycobacterium marinum)，猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)，瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)，斯氏分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)，蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)，玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)，嗜血分枝杆菌(Mycobact本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗结核治疗药，包含：　　　　（Ⅰ）选自通式（１）表示的２，３－二氢－６－硝基咪唑并［２，１－ｂ］噁唑化合物中的至少一种，其光学活性形式及其药理学可接受的盐：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　［其中Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ１－６烷基，ｎ表示０－６的整数，且Ｒ↑［２］表示下通式（Ａ）－（Ｇ）中任意的基团，其中　　　　由通式（Ａ）表示的基团为：　　　　＊＊＊　　（Ａ）　　　　其中Ｒ↑［３］表示如下（１）－（６）中任意基团：　　　　（１）苯氧基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）；　　　　（２）苯基Ｃ１－６烷氧基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）；　　　　（３）－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］基团，其中Ｒ↑［４］表示氢原子或Ｃ１－６烷基且Ｒ↑［５］表示苯基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）；　　　　（４）苯基Ｃ１－６烷基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）；　　　　（５）苯氧基Ｃ１－６烷基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）；和　　　　（６）苯并呋喃基Ｃ１－６烷基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代）；　　　　由通式（Ｂ）表示的基团为：　　　　－＊－ＣＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ－Ｒ↑［６］　　（Ｂ）　　　　其中Ｒ↑［６］表示苯基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）；　　　　由通式（Ｃ）表示的基团为：　　　　＊＊＊　　（Ｃ）　　　　其中Ｒ↑［７］表示苯基Ｃ２－１０链烯基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）或联苯基Ｃ１－６烷基（至少一种选自卤原子，任选卤素－取代的Ｃ１－６烷基和任选卤素－取代的Ｃ１－６烷氧基的基团可以在苯基环上被取代）；　　　　由通式（Ｄ）表示的基团为：　　　　＊＊＊　　（Ｄ）　　　　其中Ｒ↑［８］表示苯基Ｃ１－６烷基（至少一种选...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2005-10-5 292461/20051.抗结核治疗药，包含(I)选自通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑化合物中的至少一种，其光学活性形式及其药理学可接受的盐[其中R1表示氢原子或C1-6烷基，n表示0-6的整数，且R2表示下通式(A)-(G)中任意的基团，其中由通式(A)表示的基团为其中R3表示如下(1)-(6)中任意基团(1)苯氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；(2)苯基C1-6烷氧基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；(3)-NR4R5基团，其中R4表示氢原子或C1-6烷基且R5表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；(4)苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；(5)苯氧基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；和(6)苯并呋喃基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯并呋喃环上被取代)；由通式(B)表示的基团为其中R6表示苯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；由通式(C)表示的基团为其中R7表示苯基C2-10链烯基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)或联苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；由通式(D)表示的基团为其中R8表示苯基C1-6烷基(至少一种选自卤原子，任选卤素-取代的C1-6烷基和任选卤素-取代的C1-6烷氧基的基团可以在苯基环上被取代)；由通式(E)表示的基团为(其中R8如上述所定义)；且由通式(F)表示的基团为(其中R6如上述所定义)，由通式(G)表示的基团为(其中R8如上述所定义)]；和(II)至少一种选自第一代抗结核药，第二代抗结核药，喹诺酮抗菌药，大环内酯抗菌药，磺胺药和抗-HIV药物的药物。2.权利要求1所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物选自第一代抗结核药，第二代抗结核药和喹诺酮抗菌药中的至少一种。3.权利要求2所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药的药物选自利福霉素和相关抗菌药、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种，且选自第二代抗结核药的药物选自恩维霉素、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、氨硫脲、氯法齐明及其盐中的至少一种。4.权利要求2所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自第一代抗结核药中的至少一种。5.权利要求4所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；和(ii)选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种。6.权利要求5所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；和(ii)吡嗪酰胺。7.权利要求4所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；(ii)吡嗪酰胺；和(iii)选自异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中的至少一种。8.权利要求3-7中任意一项所述的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种是选自利福平、利福布汀和利福喷汀中的至少一种。9.权利要求8所述的抗结核治疗药，其中利福霉素和相关抗菌药中的至少一种为利福平。10.权利要求1所述的抗结核治疗药，其中(II)的药物为选自喹诺酮抗菌药中的至少一种。11.权利要求10所述的抗结核治疗药，其中选自喹诺酮抗菌药中的至少一种是选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种。12.权利要求10所述的抗结核治疗药，其中选自(II)的药物中的至少一种包含选自加替沙星、莫西沙星及其水合物中的至少一种和至少一种第一代抗结核药的组合。13.权利要求12所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核治疗药的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的任意种；和(ii)选自异烟肼、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺及其盐中的至少一种。14.权利要求13所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核治疗药中的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种；和(ii)吡嗪酰胺。15.权利要求14所述的抗结核治疗药，其中选自第一代抗结核药中的至少一种包含如下的组合形式(i)利福霉素和相关抗菌药中的至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：松本真，桥诘博之，富重辰夫，川崎昌则，下川义彦，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]