三唑并酞嗪化合物制造技术

本发明专利技术公开的式（Ⅰ）化合物是新型有效的ＰＤＥ２抑制剂，其中Ｒ１和Ｒ２定义于说明书中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑并酞嗪化合物专利技术申请领域本专利技术涉及可用于制药工业中生产药用组合物的新型三唑并酞嗪衍生物。已知技术背景可从先有技术了解三唑并酞嗪化合物。如，EP85840、 WO98/04559 、WO98/50385 、WO99/06407 (US6313125)、 WO02/083140、 US6525055、 EP0728759 (US 6001830); J. Med. Chem" (1988)， 31, 1115-1123; J. Med. Chem" (2004)， 47, 1807-1822和J. Med. Chem., (2004)， 47, 2176-2179中描述了各种取代型式的三唑并酞嗪化 合物。但是，其中从未公开过本专利技术的苯胺基-取代的三唑并酞嗪衍生物。也从未描述过三唑并酞。秦衍生物作为PDE2-抑制剂。 专利技术详述目前已发现在下面详细描述的新型的三唑并酞嗪衍生物具有令 人惊讶的和特别有益的特性。因此，在第一方面，本专利技术涉及式I的化合物 其中Rl为-U-A，其中11为直接键或亚曱基(-012-)，A为苯基、吡啶基、噻吩基或Rll-和/或Rlll-取代的苯基，其中Rll为l-4C-烷基、卣素、三氟曱基、羟基、l-4C-烷氧基、完 全或大部分被氟取代的l-4C-烷氧基、苯氧基、l-4C-烷氧基羰基、 吗啉代或二-1 -4C-烷基氨基，Rlll为l-4C-烷氧基、囟素、羟基或l-4C-烷基， R2为氨基、羧基、l-4C-烷氧基羰基、-N(H)-C(0)R3或-C(O)-N(R4)R5，其中R3为l-4C-烷基、2-4C-烯基、3-7C-环烷基、三氟曱基、苯基、 R31-和/或R311-取代的苯基、呋喃基、咪唑-4-基、吡啶基、R32-取 代的l-4C-烷基或1N-(R33)-哌啶基，其中R31为l-4C-烷氧基、卤素、硝基、l-4C-烷基、三氟曱基、羟 基、l-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基曱氧基、吗啉代或单-或二-l-4C-烷基氨基，R311为l-4C-烷氧基、卣素、l-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基曱氧基，或R31和R311 —起为1-2C-亚烷基二氧基(alkylenedioxy )， R32为羟基、苯基-l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基、苯基、R321-和/或R3211-取代的苯基、单-或二-l-4C-烷基氨基、吗啉代或4N-(R322)-哌嗪-l-基，其中R321为l-4C-烷氧基、卣素、硝基、l-4C-烷基、三氟曱基、羟基、l-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基曱氧基或单-或二-l-4C-烷基氨基、R3211为l-4C-烷氧基、卣素、l-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基曱氧基，或R321和R3211 —起为l-2C-亚烷基二氧基， R322为1-4C-烷基， R33为氢、1 -4C-烷基或14C-烷基羰基， R4为氢、l-4C-烷基，R41-取代的2-4C-烷基、苯基、R42-和/或R421-取代的苯基或 吡咬基，其中R41为羟基、l-4C-烷氧基、单-或二-l-4C-烷基氨基或吗啉代， R42为l-4C-烷氧基、卣素、硝基、l-4C-烷基、三氟曱基、羟 基、l-4C-烷氧基羰基、3-7C-环烷基曱氧基或单-或二-l-4C-烷基氨基， R421为l-4C-烷氧基、卣素、l-4C-烷基、羟基或3-7C-环烷基甲氧基，或R42和R421 —起为l-2C-亚烷基二氧基， R5为氢或l-4C-烷基，或R4和R5与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Het， 其中Het为吗啉代或4N-(l-4C-烷基)-哌嗪-l-基， 及这些化合物的 盐。1- 4C-烷基为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其实例为丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，和，特别为乙基和 曱基。2- 4C-烷基为具有2-4个碳原子的直链或支链烷基。其实例为丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和乙基。3- 7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基， 其中优选环丙基、环戊基和环己基。2-4C-烯基为具有2-4个碳原子的直链或支链烯基。其实例为乙 烯基(vinyl)、 2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。本专利技术的卤素为碘，或特别为溴、氯或氟。l-4C-烷氧基表示除氧原子外包含具有1-4个碳原子的直链或支 链烷基的基团。其实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 丙氧基、异丙氧基，优选为乙氧基和曱氧基。l-4C-烷氧基羰基为连有上述l-4C-烷氧基的羰基。其实例为曱氧基羰基(CH30-C(0)-)和乙氧基羰基(CH3CH20C(0)-)。3-7C-环烷基曱氧基表示环丙基曱氧基、环丁基曱氧基、环戊基 曱氧基、环己基曱氧基或环庚基曱氧基，其中优选环丙基曱氧基和 环戊基曱氧基。l-2C-亚烷基二氧基表示，例如亚曱二氧基(-0-CH2-0-)或亚乙二 氧基(-0-CH2-CH2-0-)。完全或大部分被氟取代的l-4C-烷氧基为，例如，2,2,3,3，3-五氟 丙氧基、全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基和特别为1,1,2,2-四氟乙氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、三氟曱氧基和二氟曱氧基，其中优选为二氟曱氧 基。"大部分"在此文中表示l-4C-烷氧基中超过一半的氢原子被氟原 子置换。二—i —4C-烷基氨基表示被两个不同或两个相同的上述1 -4C-烷基 取代的氨基。其实例为二曱基氨基、二乙基氨基和二异丙基。二_( i —4C-烷氧基)-苯基表示在任何可能的位置被两个可相同或不 同的上述l-4C-烷氧基取代的苯基。单-或二—14C-烷基氨基除氮原子外包含一个或两个上述14C-烷基。优选的为二-l-4C-烷基氨基，特别为二曱基氨基、二乙基氨基和 二异丙基氨基。苯基-l-4C-烷氧基表示被苯基取代的上述l-4C-烷氧基之一。其实例为节氧基和苯乙氧基。l-4C-烷基羰基为连有上述1-4C-烷基之一的羰基。实例为乙酰 基(CH3CO-)。除非另有说明，本文提到的杂环基团表示其所有可能的异构形式。除非另有说明，本文提到的杂环基团特别表示其所有可能的位 置异构体。例如，术语吡啶基(pyridyl)或p比咬基，单独使用或作为其它 基团的一部分，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或1N-(R33)-哌啶基包括1N-(R33)-哌啶-2-基、1N-(R33)-哌啶-3-基和1N-(R33)-派 啶-4-基。1N-(R33)-哌啶基表示在氮原子上被R33取代的哌啶基，如在其 氮原子上被R33取代的任何选自派，定_2_基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基团。4N-(R322)-哌。秦-l-基表示在其4-位的氮原子上被R322取代的哌 。秦-l-基。4N-(l-4C-烷基)-哌。秦-l-基表示在其4-位的氮原子上被上述1-4C-烷基之一取代的哌嗪-l-基，如4N-甲基-哌嗪-l-基。 2-(R41)-乙基表示2-位被R41取代的乙基。义为"键"的结构相连时，则所述两个部分为通过单键直接相连。除非另有说明，本文提到的被取代的结构可在任何可能的位置 被取代。式I化合物的取代基R2可连接在苯环与氨基的连接位置的邻 位、间位或对位，其中优选连接在间位，或特别连接在对位。当在任何结构中任何本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ１为－Ｕ－Ａ，其中Ｕ为直接键或亚甲基（－ＣＨ↓［２］－），Ａ为苯基、吡啶基、噻吩基或Ｒ１１－和／或Ｒ１１１－取代的苯基，其中Ｒ１１为１－４Ｃ－烷基、卤素、三氟甲基、羟基、１－４Ｃ－烷氧基、完全或大部分被氟取代的１－４Ｃ－烷氧基、苯氧基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、吗啉代或二－１－４Ｃ－烷基氨基，Ｒ１１１为１－４Ｃ－烷氧基、卤素、羟基或１－４Ｃ－烷基，Ｒ２为氨基、羧基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３或－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ４）Ｒ５，其中Ｒ３为１－４Ｃ－烷基、２－４Ｃ－烯基、３－７Ｃ－环烷基、三氟甲基、苯基、Ｒ３１－和／或Ｒ３１１－取代的苯基、呋喃基、咪唑－４－基、吡啶基、Ｒ３２－取代的１－４Ｃ－烷基或１Ｎ－（Ｒ３３）－哌啶基，其中Ｒ３１为１－４Ｃ－烷氧基、卤素、硝基、１－４Ｃ－烷基、三氟甲基、羟基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、３－７Ｃ－环烷基甲氧基、吗啉代或单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基，Ｒ３１１为１－４Ｃ－烷氧基、卤素、１－４Ｃ－烷基、羟基或３－７Ｃ－环烷基甲氧基，或Ｒ３１和Ｒ３１１一起为１－２Ｃ－亚烷基二氧基，Ｒ３２为羟基、苯基－１－４Ｃ－烷氧基、１－４Ｃ－烷氧基、苯基、Ｒ３２１－和／或Ｒ３２１１－取代的苯基、单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基、吗啉代或４Ｎ－（Ｒ３２２）－哌嗪－１－基，其中Ｒ３２１为１－４Ｃ－烷氧基、卤素、硝基、１－４Ｃ－烷基、三氟甲基、羟基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、３－７Ｃ－环烷基甲氧基或单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基，Ｒ３２１１为１－４Ｃ－烷氧基、卤素、１－４Ｃ－烷基、羟基或３－７Ｃ－环烷基甲氧基，或Ｒ３２１和Ｒ３２１１一起为１－２Ｃ－亚烷基二氧基，Ｒ３２２为１－４Ｃ－烷基，Ｒ３３为氢、１－４Ｃ－烷基或１－４Ｃ－烷基羰基，Ｒ４为氢、１－４Ｃ－烷基、Ｒ４１－取代的２－４Ｃ－烷基、苯基、Ｒ４２－和／或Ｒ４２１－取代的苯基或吡啶基，其中Ｒ４１为羟基、１－４Ｃ－烷氧基、单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基或吗啉代，Ｒ４２为１－４Ｃ－烷氧基、卤素、硝基、１－４Ｃ－烷基、三氟甲基、羟基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、３－７Ｃ－环烷基甲氧基或单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基，Ｒ４２１为１－４Ｃ－烷氧基、卤素、１－４Ｃ－烷基、羟基或３－７Ｃ－环烷基甲氧基，或Ｒ４２和Ｒ４２１一起为１－２Ｃ－亚烷基二氧基，Ｒ５为氢或１－４Ｃ－烷基或Ｒ４和Ｒ５与连接它们的氮原子一起形成杂环基团Ｈｅｔ，其中Ｈｅｔ为吗啉代或４Ｎ－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B施米德特，S韦恩布伦纳，D弗洛克兹，R库尔泽，H特诺，HP克利，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]