同载新生血管抑制剂及烷化剂的抗癌组合物制造技术

一种含新生血管抑制剂及烷化剂的抗癌组合物为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时），选自羧甲基纤维素钠等；抗癌有效成分为新生血管抑制剂和／或选自美法仑、环磷酰胺、４－氢过氧环磷酰胺等烷化剂的组合；缓释辅料选自ｐ（ＬＡＥＧ－ＥＯＰ）、ｐ（ＤＡＰＧ－ＥＯＰ）等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯与聚乳酸、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚（芥酸二聚体－癸二酸）或聚（富马酸－癸二酸）的共聚或共混物；抗癌组合物还制成缓释植入剂，瘤内或瘤周注射或放置可维持有效药物浓度达４０天以上，还能够明显降低药物的全身反应，并选择性地增强化疗及放疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含新生血管抑制剂和/或烷化剂的抗癌组合物，属于药物
具体而言，该专利技术涉及一种能将新生血管抑制剂和/或烷化剂稳定释放于实体肿瘤局部的缓释制剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂，能延长药物释放时间，并能增加药物的敏感性。
技术介绍
化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。参见(中国专利申请号200510042234.3，03148624.X，200510042236.2，96116041.1，97107078.4，200510042260.6，200510042261.0，200510042262.5，200510042263.X；美国专利US5651986，RE37410)。然而，现有的上述及其它药物制剂所用的缓释辅料在释药时或多或少地造成药物的突释或不均衡释放。有的释放药物过慢，不足以在局部获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；有的释放过快，常造成突释，容易像常规注射一样引起全身毒性反应。因此，研究开发能将不同药物在特定的时间以稳定或恒定的量和速率释放便成为目前亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含新生血管抑制剂和/或烷化剂的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含新生血管抑制剂和/或烷化剂的缓释注射剂或缓释植入剂。能将新生血管抑制剂和/或烷化剂稳定释放于实体肿瘤局部的缓释制剂，能延长药物释放时间可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性。本专利技术发现，具有抗癌活性的成分而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将不同药物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易引起全身毒性反应，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，4283-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39383-389；Lawrence K.Fung等，Cancer Research(1998)，58672-684)。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。本专利技术发现，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能将本专利技术的有效成分平稳缓慢释放，释放周期40到100天以上。且无突释，特别是与聚乳酸等糖酐类高分子混合或共聚。以上发现解决了现有缓释制剂的突释和过快释放的不足，能够缓慢释药40-100天以上。以上发现构成本专利技术的主要特征。本专利技术新生血管抑制剂缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-70％缓释辅料30-99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为新生血管抑制剂和/或烷化剂；缓释辅料粘度范围IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4为优选，以0.1～1.4为最优选。本专利技术所用的缓释辅料选自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4二甲基环己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4二甲基环己烷己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一种或其组合。上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)为优选。本专利技术所用的缓释辅料还选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体癸二酸)、聚(富马酸癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明质酸、胶原蛋白、明胶或蛋白胶的共混或共聚物，或与上述磷酸酯的组合。本专利技术所用的缓释辅料还选自聚苯丙生与聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的组合。本专利技术所用的缓释辅料还选自有机硅或其与上述辅料的组合，有机硅可作为微球的球心或作为微球的载体。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。抗癌有效成分中的血管抑制剂选自下列之一或组合凡德他尼、替匹法尼、西罗莫司、雷帕霉素、来那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种同载新生血管抑制剂及烷化剂的抗癌组合物，其特征在于抗癌组合物为缓释注射剂，由以下成分组成：（Ａ）缓释微球，包括：抗癌有效成分０．５－７０％缓释辅料３０－９９％助悬剂０．０－３０％以上为重量百分比和（Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为新生血管抑制剂和／或烷化剂；助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时），选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙娟，张红军，俞建江，邹会风，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]