可口服给药的抗疟药组合制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种可口服的抗疟药组合制剂及其制备方法，所述制剂包含青蒿素或其衍生物和咯萘啶或其盐作为活性成分，和药学可接受的载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种，所述制剂包含青蒿素或其衍生物和咯萘啶或其盐作为活性成分，和药学可接受的载体。
技术介绍
根据世界卫生组织(WHO)的报告，全世界每年会产生约300到500万疟疾患者，他们中90％集中在非洲。每年约有150到270万人死于疟疾，特别是他们中至少有100万是5岁以下的非洲儿童。特别地，撒哈拉南部地区显示出最高的感染率、患病率和死亡率。如今，由于战争、环境破坏、再度移民、气候变化等对抗疟药产生了耐药性，而使疟疾变得更加严重，特别是对氯喹和乙胺嘧啶/磺胺多辛的耐药性增强。治疗和预防疟疾必须依赖WHO提供的氯喹类药物。但是，由于对氯喹的耐药性增强，急切地需要开发新的药物来有效对抗对氯喹耐药的恶性疟原虫(P.falciparum)和间日疟原虫(sulfadoxine)。在开发出新药物以后，必须考虑将药物制备成什么形式。取代氯喹的首选是可口服的形式，因为它对于公共医疗机构组织(例如WHO)或者边远地区的居民是容易接受的，易于给药，有效，并且比其它形式更为安全。但是，不幸的是，并没有很多新开发出来的药物可以用于人体试验。其中之一是咯萘啶，它是1970年在中国合成用作血中裂殖体杀灭剂的。它具有与现有药物共同的化学性质，但是曼尼希碱包括喹啉型例如阿莫地喹和阿莫吡喹；吖啶型例如咯萘啶和pyraquine在活性、耐药率和对耐药的稳定性方面具有显著的益处(Basco和Le Bras，1992；Peters和Robinson，1992)。现在，在中国药典中列出了咯萘啶(可口服形式和注射形式)，在市场上的名称为Malaridine(咯萘啶)。但是它仅在中国销售，在给药的开始阶段并不能很快显示它的作用，而且非常昂贵。因此，在发展中国家对公众是不适当的。在青蒿素衍生物中，青蒿酯在中国和越南的应用最广。它可以有效对抗对其他抗疟剂耐药的恶性疟原虫和间日疟原虫。现在，50mg的青蒿酯片剂在越南(Mediplantex和Khanh Hoa)和中国的市场上销售，同时以ArsumaxR的名称在非洲的一些地区限制性地销售。然而，其体内半衰期较短，因此对于完全消除疟疾的感染有局限性。当给感染了对一些氯喹耐药的约氏疟原虫(posmodiumyoelii)的小鼠联合给药咯萘啶和青蒿素时，证明了其具有协同作用。同时，当治疗对许多抗疟剂耐药的恶性疟原虫时，联合给药咯萘啶和青蒿素衍生物来进行临床试验性研究。结果，当咯萘啶与二氢青蒿素或蒿甲醚(artemether)联合给药时，在7天和28天的随访研究中没有发生复发情况，尽管每组的患者数量有限(40人，包括成人和儿童)。并且，在分别给药二氢青蒿素和咯萘啶与二者联合给药的比较效果的研究中，据报道单独给药32mg/kg的咯萘啶或联合给药16mg/kg的咯萘啶和6mg/kg的二氢青蒿素是非常有效的，并具有较高的耐药性(Lit等人，2002)。但是，该联合给药仅仅是证明了在一起给药每个单体药物中的治疗效果。因此，特别需要对耐药株有效但几乎没有经济负担的全新抗疟药，因为对现有的抗疟剂的耐药性一直在增加，而且爆发区主要是不发达国家例如非洲。
技术实现思路
本专利技术人已经寻找出安全、有效、优质、价廉的抗疟剂，通过口服给药治疗非洲和亚洲非复杂性的恶性疟原虫和间日疟原虫。本专利技术人已经试验了咯萘啶或其盐和青蒿素或其衍生物的各种组合，其对于耐药性株具有最大效果，最后，证明了重量比6∶1到1∶1，特别是3∶1的组合在效力和毒性方面是最为有效的。此外，本专利技术人发现，当两种药物简单混合在一起时，通过直接接触将青蒿素或其衍生物溶解，因为咯萘啶盐具有酸性盐的理化性质。因此，本专利技术人使用药学可接受的载体，通过主要与青蒿素或其衍生物配制(例如将它们制备成微囊或低共熔混合物，或用包衣剂将它们包被，然后将它们与咯萘啶酸性盐混合以制备组合制剂)解决了制剂稳定性、溶解性和溶解速率的问题。本专利技术完全是以上述发现为基础的。因此，专利技术的目的是提供可口服给药的抗疟组合制剂及其制备方法，所述制剂包含青蒿素或其衍生物和咯萘啶或其盐作为活性成分，和药学可接受的载体。附图说明附图1显示的是实施例1的组合制剂中青蒿酯在模拟肠液、水和pH4.0的磷酸盐缓冲液中的溶出试验结果；和附图2显示的是实施例1的组合制剂中四磷酸咯萘啶在模拟胃液、模拟肠液、水和pH 4.0的磷酸盐缓冲液中的溶出试验结果。具体实施例方式本专利技术涉及可口服给药的抗疟组合制剂及其制备方法，所述制剂包含青蒿素或其衍生物和咯萘啶或其盐作为活性成分，和药学可接受的载体。在本专利技术中，青蒿素衍生物包括但不限于二氢青蒿素、青蒿酯、蒿甲醚和蒿乙醚(arteether)。优选地，青蒿素衍生物是青蒿酯。同时，咯萘啶盐包括但不限于与磷酸、硫酸、盐酸、乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸或延胡索酸的酸加成盐。优选地，咯萘啶盐是磷酸咯萘啶。本专利技术的组合物包含青蒿素或其衍生物和咯萘啶或其盐，优选重量比是1∶1到1∶6，更优选1∶3。进一步地，在本专利技术中，优选将青蒿素或其衍生物配制时不与咯萘啶或其盐接触。为实现这一点，配制青蒿素或其衍生物时，可以通过将它们用药学可接受的载体基本配制成微囊、低共熔混合物的颗粒形式、或包衣制剂，然后将它们与加入其中的与青蒿素或其衍生物成一定比例的咯萘啶或其盐混合。这样做可以解决与酸形式的咯萘啶盐组合期间这两种药物直接接触导致的那些问题，包括制剂不稳定性、溶解性较低和溶解速率较低，因此提供了抗疟剂，其显示了对耐药性株的显著治疗效果，并获得了药物稳定性并且具有这两种药物的协同作用。可以使用药学领域使用的任意常规载体作为本专利技术的药学可接受的载体。其一些代表性的例子是乳糖、糊精、糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化硅、铝碳酸镁、硅酸镁铝、氢氧化铝、硅酸铝、偏硅酸镁铝、膨润土及它们的混合物。对于本专利技术，优选的熔化分散载体是聚乙二醇，青蒿素或其衍生物与聚乙二醇的优选重量比是1∶0.1到1∶2。特别地，青蒿酯与聚乙二醇的重量比是1∶1。同时，除了载体外，本专利技术的组合物可以进一步包含表面活性剂，以使得这些组分可以在体内给药期间与水性介质接触时快速崩解和溶解。表面活性剂的代表性例子包括但不限于，月桂硫酸钠及其衍生物；泊洛沙姆及其衍生物；饱和的polyglycorized glyceride(gelucire，单硬脂酸甘油酯)；labrasol；所有的聚山梨酯例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(下文称作吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕酸酯(下文称作吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(下文称作吐温60)、和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(下文称作吐温80)；脱水山梨糖醇酯例如脱水山梨醇单月桂酸酯(下文称作司盘20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(下文称作司盘40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(下文称作司盘60)、脱水山梨糖醇单油酸酯(下文称作司盘80)、脱水山梨糖醇三月桂酸酯(下文称作司盘25)、脱水山梨糖醇三油酸酯(下文称作司盘85)、和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(下文称作司盘65)；克列莫佛；PET-60氢化蓖麻油；PET-40氢化蓖麻油；disodium cocoamphodiacetate；等等。本组合物可以配制成粉末、颗粒、片剂、胶囊、干糖浆、包衣本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗疟疾的口服药物组合物，包含青蒿素或其衍生物和咯萘啶或其盐作为活性成分，和药学可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李星泰，朴雨逸，鲁政烈，郑贤根，李哲规，全圣贤，郑显圭，
申请(专利权)人：新丰制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]