药物组合制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂，所述片剂使用特定的增溶剂以显著改善活性成分的稳定性和溶解性能。另外，本发明专利技术涉及制备该片剂的方法。

Drug combination preparation

The present invention relates to tablets containing candesartan or candesartan cilecoxil and amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients, which use specific solvents to significantly improve the stability and solubility of active ingredients. In addition, the invention relates to a method for preparing the tablet.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合制剂
本专利技术涉及包含坎地沙坦(candesartan)或坎地沙坦西来替昔酯(candesartancilexetil)以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂，所述片剂使用特定的增溶剂以显著改善活性成分的稳定性和溶解性能。另外，本专利技术涉及制备该片剂的方法。
技术介绍
根据多份报告，全球高血压患者的人数将持续增加，到2025年将达到约15亿。高血压是最常见的疾病之一，在韩国30岁以上的成年人中发生约30％或更多。据报道，高血压发生各种并发症，如血管硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心力衰竭、中风等。为了治疗这样的高血压，建议非药物治疗，例如减肥、运动疗法、如低盐饮食的饮食疗法、不吸烟、减少酒精等。然而，大多数患者通常难以仅通过改变他们的生活方式和习惯的非药物治疗来将他们的血压调节至期望的程度。为此，药物治疗通常与非药物治疗配合。对于收缩压为140～159mmHg或者舒张压为90～99mmHg的1期高血压患者，建议同时开始改变生活方式和药物治疗。对于收缩压为160mmHg或更高或者舒张压为100mmHg或更高的2期高血压患者，建议给予至少两种药物，以尽快将血压降至期望水平，并因此抑制他们发生由高血压引起的并发症。已经开发的用于治疗高血压的药物，包括噻嗪类利尿剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、血管舒张药等。所述血管紧张素II受体阻滞剂包括例如具有以下化学结构的坎地沙坦：坎地沙坦在治疗高血压方面具有高功效。但是，由于其水溶性低，当口服给药时存在体内生物利用度不好的问题。因此，为了增加坎地沙坦化合物的溶解度并由此提高生物利用度，开发了具有以下化学结构的坎地沙坦西来替昔酯：坎地沙坦西来替昔酯是由阿斯利康公司(AstraZeneca)和武田制药(TakedaPharmaceuticals)以商品名Blopress、Atacand、Amias和Ratacand销售的。它是增加坎地沙坦化合物生物利用度的前药。然而，由于当坎地沙坦西来替昔酯用作溶液时绝对生物利用度约为40％，而当坎地沙坦西来替昔酯用作片剂时绝对生物利用度约为15％，因此仍然存在问题。相应地，已经进行了各种研究以解决坎地沙坦或其前药形式坎地沙坦西来替昔酯的问题。例如，国际专利公开WO2005/084648公开了一种药物组合物，其包含坎地沙坦西来替昔酯和水溶性聚合物如聚乙烯醇、麦芽糖糊精、黄原胶等。由拜耳(BAYER)提交的国际专利公开WO2010/060564公开了一种坎地沙坦西来替昔酯和硝苯地平或尼索地平的活性成分组合作为钙通道阻滞剂。国际专利公开WO2007/081232、WO2010/150921等公开了氨氯地平作为钙通道阻滞剂与坎地沙坦组合使用。然而，据报道，由于与组合制剂中包含的其他活性成分或添加剂的相互作用，当储存坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯时其随时间分解。例如，在单独以固态存在时，坎地沙坦西来替昔酯对温度、湿度和光具有高稳定性。相反，当与其他为了增加坎地沙坦西来替昔酯的生物利用度或获得治疗高血压的协同作用而添加的活性成分一起存在时，坎地沙坦西来替昔酯产生作为杂质的各种分解产物，如去乙基坎地沙坦(desethylcandesartan)。因此，当长期贮存组合制剂中包含活性成分坎地沙坦和其它活性成分的药物组合物时，由坎地沙坦西来替昔酯和/或其它活性成分的分解引起的增加的杂质水平对药物组合物的稳定性具有不利影响，并且还降低了药物的功效。另外，如上所述，坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯具有低水溶性，此外，根据组合制剂中包含的其它活性成分或添加剂的类型和性质，其固有溶解度可能变得更差。如果活性成分在胃肠道或体内的溶解变差，则难以在期望的时间内增加或维持血液中的药物水平，并且难以达到期望水平的治疗或预防疾病的效果。
技术实现思路
技术问题在包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及氨氯地平或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合制剂中，本专利技术人进行了各种研究以改善片剂的稳定性和溶解度，而没有抵消活性成分的协同作用。令人惊讶的是，当在组合制剂中使用特定类型的增溶剂时，实验证明，两种活性成分的分解和杂质的形成显著降低，并且活性成分在体内胃肠道或消化道中的溶解得到了优化。从而实现了本专利技术。技术方案本专利技术提供了一种片剂，该片剂包含作为第一活性成分的坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及作为第二活性成分的氨氯地平或其药学上可接受的盐，并且包含15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为特定类型的增溶剂。本专利技术中使用的坎地沙坦是属于作为高血压治疗剂的血管紧张素II受体阻滞剂的化合物，其化学结构如上文所述。本专利技术中使用的坎地沙坦西来替昔酯是用于增加坎地沙坦的溶解度和生物利用度的坎地沙坦的前药，其化学结构也如上文所述。本专利技术中使用的氨氯地平是属于作为高血压、心绞痛等的治疗剂的钙通道阻滞剂的化合物，并且具有以下化学结构：本专利技术中的药学上可接受的盐包括可以通过本领域常用方法制备的酸加成盐或碱加成盐。例如，包括但不限于由无机酸或有机酸(如乙酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、硫酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、磷酸等)形成的酸加成盐，与如钠、钾等碱金属离子反应形成的金属盐，或与铵离子反应形成的盐。15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯是在本专利技术中用作增溶剂的化合物，其分子式为C47H94O19，分子量为963.23786g/mol。在本专利技术的一种优选实施方式中，所述第一活性成分是坎地沙坦西来替昔酯。在本专利技术的一种优选实施方式中，所述第二活性成分是苯磺酸氨氯地平。如果需要，本专利技术的片剂还可以包含可在本领域中普遍使用的各种添加剂，例如增塑剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、增重剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂等。然而，应当指出的是，根据本专利技术的片剂不包含任何糖醇(例如甘露醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等)。可选地，如果不抵消根据本专利技术的组合制剂的协同作用并且不引起副作用，根据本专利技术的片剂可以进一步包含本领域已知的具有治疗或预防高血压作用的其它活性成分，例如噻嗪类利尿剂、α受体阻滞剂，β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、血管扩张剂等。在本专利技术的一个优选实施方式中，坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:0.03至1:2。优选地，重量比为1:0.05至1:0.5，特别优选1:0.2。如果重量比小于1:0.03，则存在片剂的溶解速度显著变差的问题。如果重量比大于1:2，则会发生过度聚集和凝结，因此存在难以形成片剂、成片性差、并且溶解速度和稳定性降低的问题。根据本专利技术的片剂包括但不限于压制片剂、单层片剂、多层片剂、有核片剂、糖衣片剂、薄膜包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶衣片剂、咀嚼片、快速崩解片等。优选地，片剂为单层片剂、多层片剂或有核片剂。特别地，根据以下实施例中所证明的稳定性和溶解性，片剂优选为双层片剂。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述片剂是包含第一层和第二层的双层片剂，其中第一层包含坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，第二层包含氨氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种片剂，该片剂包含作为第一活性成分的坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及作为第二活性成分的氨氯地平或其药学上可接受的盐，其特征在于，该片剂包含作为增溶剂的15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.28 KR 10-2015-01876791.一种片剂，该片剂包含作为第一活性成分的坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯以及作为第二活性成分的氨氯地平或其药学上可接受的盐，其特征在于，该片剂包含作为增溶剂的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。2.根据权利要求1的所述片剂，其中，所述第一活性成分为坎地沙坦西来替昔酯。3.根据权利要求1的所述片剂，其中，该片剂不包含任何糖醇。4.根据权利要求1的所述片剂，其中，坎...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳济万，朴雨逸，姜璟焕，金雨卿，蔡阿凌，金水原，丁炫宇，李宰永，
申请(专利权)人：新丰制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR