【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及吲哚微管蛋白抑制剂的纳米和微米颗粒制剂，制造方法和使用方法。优选的吲哚微管蛋白抑制剂包括N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺，更优选地，N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺(D-24851)，也称作″Indibulin″。尽管吲哚微管蛋白抑制剂的颗粒组合物可通过各种方法制备，优选的方法包括在表面活性剂存在下在水性介质中析出微管蛋白抑制剂化合物，形成预悬浮体，然后施加能量以在悬浮体中得到所需的纳米颗粒尺寸分布。这种组合物用于各种治疗，优选用于治疗耐抗癌剂的癌症和其他疾病。
技术介绍
A.关于溶解性差的药物的纳米颗粒的背景在水溶液中溶解性差或不溶药物的配制其数量正在不断增长。这种药物对于配制肠胃外给药的注射剂型是一种挑战。然而，在水中不溶的药物当在水性介质中配制成亚微米颗粒的悬浮体时，能够提供明显的稳定性优点。为安全和有效地使用这些制剂，必须精确控制粒径。颗粒直径通常必须小于7微米，以安全地通过毛细管，而不会造成栓塞(Allen等人，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等人，1978；Yokel等人，1981)。输送不溶药物的一种技术记载在美国专利2,745,785中。该专利公开了一种制备适于肠胃外给药的片状或板状青霉素G晶体(N，N′-二苄基乙二胺盐)的方法。该方法包括以下步骤通过加入水降低青霉素G的溶解度，从甲酰胺溶液重结晶青霉素G。′785专利还提供可以用润湿剂如卵磷脂、乳化剂、表面活性剂、消泡剂、山梨糖醇的高脂肪酸偏酯、其聚氧化烯衍生物和芳烷基聚醚醇或其盐涂布的青霉素G盐颗粒。′785专利还公开...
【技术保护点】
一种纳米颗粒药物组合物，包括有效平均尺寸约１５ｎｍ～约５０微米的至少一种下式的微管蛋白抑制剂的颗粒 ＊＊＊ 式（１）的化合物 其中： Ｘ是氢，卤素，烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，环烯基，杂环烯基，酰基，羧基，烷氧基，羟基，官能修饰的羟基，芳基，杂芳基， ＊＊＊ 其中Ｙ和Ｚ独立地是ＮＲ，Ｏ，或Ｓ，其中Ｒ是氢，烷基，芳基，酰基，环烯基，杂环烯基，烯基，环烯基，杂环烯基，氨羰基， Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３］′独立地是烷基，芳基，杂芳基， 或Ｘ是ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］，其中，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地是氢，烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，环烯基，杂环烯基，酰基，芳基，或杂芳基； Ａ，Ｂ，Ｃ和Ｄ独立地是氮或碳， 条件是如果Ａ是氮，Ｒ↓［４］不存在，并且如果Ａ是碳，那么Ｒ↓［４］是氢、卤素或烷基； 如果Ｂ是氮，那么Ｒ↓［５］不存在，并且如果Ｂ是碳，那么Ｒ↓［５］是氢、卤素或烷基； 如果Ｃ是氮，那么Ｒ↓［６］不存在，并且如果Ｃ是碳，那么Ｒ↓［６］是氢、卤素或烷基； 如果Ｄ是氮，那么Ｒ↓［７］不存在，并且如果Ｄ是碳，那么Ｒ↓［７...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-11-8 60/626,036;US 2005-1-11 60/642,8781.一种纳米颗粒药物组合物，包括有效平均尺寸约15nm～约50微米的至少一种下式的微管蛋白抑制剂的颗粒 式(1)的化合物其中X是氢，卤素，烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，环烯基，杂环烯基，酰基，羧基，烷氧基，羟基，官能修饰的羟基，芳基，杂芳基， 其中Y和Z独立地是NR，O，或S，其中R是氢，烷基，芳基，酰基，环烯基，杂环烯基，烯基，环烯基，杂环烯基，氨羰基，R3和R3′独立地是烷基，芳基，杂芳基，或X是NR8R9，其中，R8和R9独立地是氢，烷基，环烷基，杂环烷基，烯基，环烯基，杂环烯基，酰基，芳基，或杂芳基；A，B，C和D独立地是氮或碳，条件是如果A是氮，R4不存在，并且如果A是碳，那么R4是氢、卤素或烷基；如果B是氮，那么R5不存在，并且如果B是碳，那么R5是氢、卤素或烷基；如果C是氮，那么R6不存在，并且如果C是碳，那么R6是氢、卤素或烷基；如果D是氮，那么R7不存在，并且如果D是碳，那么R7是氢、卤素或烷基；R1是氢，烷基，烷芳基，酰基，或芳基；R2是氢，烷基，酰基，芳基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，环烷氧基羰基，杂环烷氧基羰基，烯氧基羰基，环烯氧基羰基和杂环烯氧基羰基。2.如权利要求1所述的组合物，其中X是3.如权利要求2所述的组合物，其中Y和Z是氧，R3是芳基或杂芳基，R3′是氢，R1是烷芳基。4.如权利要求1所述的组合物，其中X是酰基，酰基芳基或酰基杂芳基。5.如权利要求3所述的组合物，其中R1是卤代苄基，A，B，C和D是碳，R2，R4，R5，R6和R7是氢，R3是吡啶。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述微管蛋白抑制剂化合物是7.如权利要求1所述的组合物，其中所述微管蛋白抑制剂化合物选自N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-(4-甲基吲哚-3-基)乙醛酰胺；N-(吡啶-3-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-3-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛酰胺；N-(吡啶-3-基)-[1-(2-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(4-氟苯基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(4-硝基苯基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(2-氯吡啶-3-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(3-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(4-氟苯基)-[1-(2-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(2-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-2-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(2-吡啶基甲基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-2-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-6-乙氧基羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-乙氧基羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-)-[1-(4-氟苄基)-6-环戊氧基羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-(烯丙基氨羰基-2-甲基丙-1-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-甲氧基吲哚-3-基]乙醛酰胺；N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]乙醛酰胺；以及N-(吡啶-4-基-[1-(4-氟苄基)-5-乙氧基羰基氨基甲基吲哚-3-基]乙醛酰胺。8.如权利要求1所述的组合物，还包括至少一种表面活性剂，其选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、生物衍生的表面活性剂、两性离子表面活性剂和氨基酸及其衍生物。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，山梨糖醇酯，甘油酯，甘油单硬脂酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚丙二醇酯，鲸蜡基醇，十八十六醇，硬脂基醇，芳烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，poloxamer，poloxamine，甲基纤维素，羟基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非晶纤维素，多聚糖，淀粉，淀粉衍生物，羟乙基淀粉，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，三乙醇胺硬脂酸盐，胺氨化物，右旋糖苷，甘油，阿拉伯树胶，胆固醇，黄芪胶，甘油单硬脂酸酯，十八十六醇，聚西托醇乳化腊，山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯硬脂酸盐，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，非晶纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚聚合物，poloxamer，烷芳基聚醚磺酸盐，蔗糖硬脂酸盐和蔗糖二硬脂酸盐的混合物，C18H37CH2C(O)N(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2，p-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺，n-癸基-β-D-葡萄吡喃糖苷，n-β-癸基-D-麦芽糖吡喃糖苷，n-十二烷基-β-D-葡萄吡喃糖苷，n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷，庚酰基-N-甲基葡糖酰胺，n-庚基-β-D-葡萄吡喃糖苷，n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷，n-己基-β-D-葡萄吡喃糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺，n-壬基-β-D-葡萄吡喃糖苷，辛酰基-N-甲基葡糖酰胺，n-辛基-β-D-葡萄吡喃糖苷，辛基-β-D-硫代葡萄吡喃糖苷，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物，PEG-维生素A，PEG-维生素E，以及乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物。10.如权利要求8所述的组合物，其中所述阴离子表面活性剂选自烷基磺酸盐，芳基磺酸盐，烷基磷酸盐，烷基膦酸盐，月桂酸钾，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，烷基聚氧乙烯硫酸盐，藻酸钠，二辛基硫代琥珀酸钠，磷脂酸和其盐，羧基甲基纤维素钠，胆酸和其盐，胆酸，脱氧胆酸，甘胆酸，牛磺胆酸，甘氨脱氧胆酸，羧基甲基纤维素钙，硬脂酸和其盐，硬脂酸钙，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，羧基甲基纤维素钙，羧基甲基纤维素钠，二辛基硫代琥珀酸盐，硫代琥珀酸钠的二烷基酯，月桂基硫酸钠，以及磷脂。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述磷脂是天然或合成的。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述磷脂选自磷脂，阴离子磷脂，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰纤维醇，磷脂酰甘油，磷脂酰肌苷，磷脂酸，溶血磷脂，聚乙二醇-磷脂共轭物，卵磷脂，大豆磷脂磷脂，阴离子PEG-磷脂，以及阴离子甲氧基PEG-磷脂。13.如权利要求11所述的组合物，其中所述磷脂还包括与配体共价连接的官能团。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述配体选自蛋白，肽，碳水化合物，醣蛋白，抗体和药物活性剂。15.如权利要求8所述的组合物，其中所述阳离子表面活性剂选自季铵化合物，氯化苄烷铵，鲸蜡基三甲基溴化铵，壳聚糖，月桂基二甲基苄基氯化铵，酰基肉碱盐酸盐，烷基卤化吡啶，鲸蜡基氯化吡啶，阳离子脂质，聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵，锍化合物，聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐，十六烷基三甲基溴化铵，鏻化合物，季铵化合物，苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵，椰子油三甲基氯化铵，椰子油三甲基溴化铵，椰子油甲基二羟乙基氯化铵，椰子油甲基二羟乙基溴化铵，癸基三乙基氯化铵，癸基二甲基羟乙基氯化铵，癸基二甲基羟乙基氯溴化铵，C12-15-二甲基羟乙基氯化铵，C12-15-二甲基羟乙基氯溴化铵，椰子油二甲基羟乙基氯化铵，椰子油二甲基羟乙基溴化铵，肉豆蔻基三甲基甲基硫酸铵，月桂基二甲基苄基氯化铵，月桂基二甲基苄基溴化铵，月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵，月桂基二甲基(乙烯氧基)4溴化铵，N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵，N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵，N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物，二甲基二癸基氯化铵，N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，三甲基卤化铵烷基-三甲基铵盐，二烷基-二甲基铵盐，月桂基三甲基氯化铵，乙氧基化的烷酰氨基烷基二烷基铵盐，乙氧基化的三烷基铵盐，二烷基苯二烷基氯化铵，N-二癸基二甲基氯化铵，N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物，N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵，十二烷基二甲基苄基氯化铵，二烷基苯烷基氯化铵，月桂基三甲基氯化铵，烷基苄基甲基氯化铵，烷基苄基二甲基溴化铵，C12三甲基溴化铵，C15三甲基溴化铵，C17三甲基溴化铵，十二烷基苄基三乙基氯化铵，聚二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)，二甲基氯化铵，烷基二甲基卤化铵，三鲸蜡基甲基氯化铵，癸基三甲基溴化铵，十二烷基三乙基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，甲基三辛基氯化铵，POLYQUAT，四丁基溴化铵，苄基三甲基溴化铵，胆碱酯，氯化苄烷铵，硬脂基二甲基苄基氯化铵，鲸蜡基溴化吡啶，鲸蜡基氯化吡啶，季铵化的聚氧乙基烷基胺的卤化盐，MIRAPOL，ALKAQUAT，烷基吡啶盐，胺，胺盐，酰亚胺叠氮盐，质子化的季化丙烯酰胺，甲基化的季化聚合物，阳离子瓜尔胶，氯化苄烷铵，十二烷基三甲基溴化铵，三乙醇胺，和poloxamine。16.如权利要求8所述的组合物，其中所述两性离子表面活性剂选自两性离子磷脂，磷脂酰胆碱，二酰基-甘油酰-磷酸乙醇胺，磷脂酰乙醇胺，二酰基-甘油酰-磷酸乙醇胺，二肉豆蔻酰-甘油酰-磷酸乙醇胺(DMPE)，二榈棕酰-甘油酰-磷酸乙醇胺(DPPE)，二硬脂酰-甘油酰-磷酸乙醇胺(DSPE)，二油酰-甘油酰-磷酸乙醇胺(DOPE)，pegylated磷脂，PEG-磷脂酰胆碱，PEG-二酰基-甘油酰-磷酸乙醇胺，PEG-磷脂酰乙醇胺，PEG-二酰基-甘油酰-磷酸乙醇胺，PEG-二肉豆蔻酰-甘油酰-磷酸乙醇胺，PEG-二榈棕酰-甘油酰-磷酸乙醇胺，PEG-二硬脂酰-甘油酰-磷酸乙醇胺，PEG-二油酰-甘油酰-磷酸乙醇胺，甲氧基聚乙二醇(mPEG)-磷脂，mPEG-磷脂酰胆碱，mPEG-二酰基-甘油酰-磷酸乙醇胺，mPEG-磷脂酰乙醇胺，mPEG-二酰基-甘油酰-磷酸乙醇胺，mPEG-二肉豆蔻酰-甘油酰-磷酸乙醇胺，mPEG-二榈棕酰-甘油酰-磷酸乙醇胺，mPEG-二硬脂酰-甘油酰-磷酸乙醇胺，和mPEG-二油酰-甘油酰-磷酸乙醇胺。17.如权利要求8所述的组合物，其中所述生物衍生的表面活性剂选自脂蛋白，凝胶，酪蛋白，溶菌酶，白蛋白，酪蛋白，肝磷脂，水蛭素或其他蛋白。18.如权利要求8所述的组合物，其中所述氨基酸及其衍生物选自亮氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，蛋氨酸，以及苯丙氨酸。19.如权利要求1所述的组合物，还包括pH调节剂。20.如权利要求19所述的组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠，盐酸，tris缓冲液，一元、二元、三元羧酸和其盐，柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，三(羟甲基)氨基甲烷，氨基糖，一、二和三烷基化的胺，甲葡胺(N-甲基葡萄糖胺)，以及氨基酸。21.如权利要求1所述的组合物，还包括渗透压调节剂。22.如权利要求21所述的组合物，其中所述渗透压调节剂选自甘油、单糖、无机盐和糖醇。23.如权利要求1所述的组合物，其中所述微管蛋白抑制剂化合物存在量为0.1mg/g～200mg/g。24.如权利要求1所述的组合物，其中所述微管蛋白抑制剂化合物存在量为0.5mg/g～50mg/g。25.如权利要求1所述的组合物，其中所述微管蛋白抑制剂化合物存在量为约1mg/g～50mg/g。26.如权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒其有效平均粒径约10微米或更小。27.如权利要求1所述的组合物，其中所述纳米颗粒其有效平均粒径约2微米或更小。28.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物通过选自以下途径给予肠胃外，口服，口腔，牙周，直肠，鼻，肺部，局部，经皮，静脉，肌肉，皮下，皮内，眼内，大脑内，淋巴内，肺部，intraarcticular，鞘内和腹腔内。29.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物配制成选自以下的液体分散体注射制剂，溶液，延迟释放制剂，控制释放制剂，延长释放制剂，跳动释放制剂和立即释放制剂。30.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物配制成选自以下的固体剂型片剂，包衣的片剂，胶囊，安瓿，栓剂，冻干制剂，延迟释放制剂，控制释放制剂，延长释放制剂，跳动释放制剂，立即释放制剂和控制释放制剂。31.如权利要求28所述的组合物，其中所述组合物配制成选自以下的剂型贴剂，可以吸入的粉末制剂，悬浮体，霜剂和药膏。32.一种制造含有至少一种微管蛋白抑制剂化合物的药物组合物的方法，包括在足以形成微管蛋白抑制剂化合物颗粒的悬浮体的条件下，使权利要求1的至少一种微管蛋白抑制剂化合物与至少一种表面活性剂混合一定时间。33.如权利要求32所述的方法，其中所述方法包括向悬浮体中加入能量，形成微管蛋白抑制剂颗粒。34.如权利要求33所述的方法，其中所述能量步骤包括声波处理，均质化，研磨，高剪切挤出，或微流化。35.如权利要求34所述的方法，其中形成预悬浮体包括以下步骤(i)在水可混溶的第一溶剂中溶解有效量的至少一种微管蛋白抑制剂，形成溶液；以及(ii)使所述溶液与第二溶剂混合，形成易碎形式的颗粒预悬浮体。36.如权利要求35所述的方法，其中所述第一溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮，乳酸，2-吡咯烷酮，二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，乳酸，甲醇，乙醇，异丙醇，3-戊醇，n-丙醇，甘油，丁二醇，乙二醇，丙二醇，单和二酰基化的单甘油酯，二甲基异山梨酯，丙酮，二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，聚乙二醇，聚乙二醇酯，聚乙二醇山梨糖醇，聚乙二醇单烷基醚，聚丙二醇，聚丙烯藻酸酯，PPG-10丁二醇，PPG-10甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚，PPG-15硬脂醚，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二癸酸酯，丙二醇月桂酸酯，丙二醇碳酸酯，乳酸，以及乙酸。37.如权利要求35所述的方法，其中所述第二溶剂选自水，缓冲液，盐，表面活性剂，水溶性聚合物，以及赋形剂的组合。38.如权利要求36所述的方法，还包括将表面活性剂或表面活性剂组合加到第一溶剂中的步骤。39.如权利要求38所述的方法，其中所述表面活性剂选自非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、生物衍生的表面活性剂、两性离子表面活性剂和氨基酸及其衍生物。40.如权利要求39所述的方法，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，山梨糖醇酯，甘油酯，甘油单硬脂酸酯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚丙二醇酯，鲸蜡基醇，十八十六醇，硬脂基醇，芳烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，poloxamer，poloxamine，甲基纤维素，羟基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非晶纤维素，多聚糖，淀粉，淀粉衍生物，羟乙基淀粉，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，三乙醇胺硬脂酸盐，胺氨化物，右旋糖苷，甘油，阿拉伯树胶，胆固醇，黄芪胶，甘油单硬脂酸酯，十八十六醇，聚西托醇乳化腊，山梨糖醇酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯山梨...
【专利技术属性】
技术研发人员：帕夫洛斯帕帕佐普洛斯，格哈德拉伯，马克J多蒂，詹姆斯E基普，贝托尔德勒斯勒尔，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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