治疗肝纤维化的抗MADCAM抗体和抗纤维化半胱天冬蛋白酶抑制剂的新组合制造技术

本发明专利技术涉及抗－ＭＡｄＣＡＭ抗体与抗纤维化药剂的新组合，该抗纤维化药剂是例如蛋白酶抑制剂，优选半胱天冬蛋白酶抑制剂。本发明专利技术还涉及包括本发明专利技术的组合的药物组合物，以及该组合在治疗肝纤维化中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抗-MAdCAM抗体与抗纤维化药剂的新组合，该抗纤 维化药剂是例如蛋白酶抑制剂，优选半胱天冬蛋白酶(caspase)抑制 剂。本专利技术还涉及包括本专利技术的组合的药物组合物，以及该组合在治 疗肝纤维化中的应用。
技术介绍
慢性肝病每年造成超过140万例死亡(WHO, World Health Report 2004)，在美国是前十名疾病相关的死亡原因之一 (CDC， National Center for Health Statistics, 2004)。肝纤维化是持续性肝炎的后果，如果 不加控制的话，对于患者的患病率和死亡率都具有严重的长期后果。肝纤维化是肝脏受损时发生的过程之一 。这种损伤的原因可以是， 例如，病毒活性(例如慢性乙肝或丙肝)或其他肝感染(例如寄生物、 细菌)；化学品(例如药品、轻闲性(recreational)药物、过量饮酒、 接触污染物)；免疫过程(例如自身免疫肝炎)；代谢异常(例如脂质、 糖原或金属存储异常)；或癌生长(原发或继发肝癌)。纤维化是肝损 伤的病征，也是可能经由进行性肝硬化而导致肝衰竭的因素。有着严重的尚未满足的医疗需求。本专利技术涉及抗-粘膜地址素细胞 粘附分子(MAdCAM)抗体与抗纤维化药剂的组合，抗纤维化药剂优 选蛋白酶抑制剂，更优选半胱天冬蛋白酶抑制剂，其有益于肝纤维化 的治疗。粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)是细胞粘附受体的免疫球 蛋白超家族的一员。它是当需要时通过与淋巴细胞表面上的整联蛋白 分子相互作用而将淋巴细胞募集(recruitment)至组织的粘附分子中的一种。己经显示，抑制MAdCAM与其整联蛋白结合配偶体014(37结合的 抗体，例如抗-MAdCAM抗体(例如MECA-367; US 5,403,919， US5,538,724)或抗-4卩7抗体(例如Act-l; US 6,551,593)，可以抑制淋 巴细胞外渗至发炎的肠内，因此可以有益于炎性肠病(IBD)的治疗。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是抗-MAdCAM抗体或其抗原结合部分与抗纤 维化药剂的组合。优选地，抗纤维化药剂是蛋白酶抑制剂，更优选半 胱天冬蛋白酶抑制剂，进一步优选半胱天冬蛋白酶抑制剂是式I的化合 物式I的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>其中A、 B、 Rl和R2如下文中所定义。 优选地，式I的化合物选自pS)-S-[N-(N'-P-氟-^碘苯基)草氨酰)缬氨酸基]氨基-5-(T,:3'乂6，-四氟苯氧基>4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(2-氯苯基)草氨酰)缬氨酸基]氨基-5-(2',3'，5',6'-四氟苯 氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(2-溴苯基)草氨酰)缬氨酸基]氨基-5-(2'，3',5',6'-四氟苯 氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(2-氟苯基)草氨酰)缬氨酸基腐基-5-(2'，3',5',6'-四氟苯 氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(2-三氟甲基苯基)草氨酰)缬氨酸基]氨基-5-(2',3'，5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N—(N'-G-惠基傳氨酰)缬氨酸基]氨基-5-P'，3'，5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'—(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸；(38)-3-[^(>^-(2-三氟甲基苯基)草氨酰)丙氨酸基]氨基-5-(2',3'，5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(2，6-二氟苯基)草氨酰)丙氨酸基]氨基-5-(2',3'，5',6'-四 氟苯氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(l-萘基)草氨酰)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5'，6'-四氟苯氧 基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(4-甲氧基苯基)草氨酰两氨酸萄氨基-5-(2'，3',5'，6'-四 氟苯氧基)-4-氧代戊酸；(3S)-3-[N-(N'-(2-三氟甲基苯基)草氨酰)缬氨酸基]氨基-4-氧代丁(3S)-3-[N-(N'-(2-叔丁基甲基苯基)草氨酰)缬氨酸基]氨基-4-氧代丁(3S)-3-[N-(N'-(2-苄基苯基)草氨酰)缬氨酸萄氨基斗氧代丁酸； (3S)-3-[N-(N'-(2-苯基苯基)草氨酰)缬氨酸基]氨基-4-氧代丁酸。 再更优选地，化合物为(3S)-3-[N-(N'-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酸蜀氨基-5 (2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸。在本专利技术的一个方面，组合中的抗-MAdCAM抗体或其抗原结合部分是特异性结合MAdCAM的抗体或其抗原结合部分。优选地，抗体或部分是人单克隆抗体或其抗原结合部分。优选地，抗体或部分具备如下性质中的至少一种(a) 与人细胞结合(b) 对MAdCAM的选择性相对于VCAM或纤连蛋白为至少100(c) 与人MAdCAM以3xl0-M或更低的Kd结合；或(d) 抑制a4(37表达细胞与人MAdCAM的结合；(e) 抑制淋巴细胞向胃肠淋巴组织中的募集。优选地，抗体或其抗原结合部分抑制人MAdCAM与a4(37的结合， 并具有以下性质中的至少--种(a) 与结合MAdCAM的参比抗体交叉竞争；(b) 与结合MAdCAM的参比抗体竞争；(c) 与参比抗体结合相同的MAdCAM表位；(d) 以与参比抗体基本相同的Kd与MAdCAM结合；(e) 以与参比抗体基本相同的脱离速率(off rate)与MAdCAM结合；其中参比抗体选自单克隆抗体1.7.2、单克隆抗体1.8.2、单克隆抗体 6.14.2、单克隆抗体6.22.2、单克隆抗体6.34.2、单克隆抗体6.67.1、单 克隆抗体6.73.2、单克隆抗体6.77.1、单克隆抗体7.16.6、单克隆抗体 7.20.5、单克隆抗体7.26.4、单克隆抗体9.8.2、单克隆抗体6.22.2-mod、 单克隆抗体6.34.2-mod、单克隆抗体6.67.1-mod、单克隆抗体6.77.1-mod 和单克隆抗体7.26.4-mod。在本专利技术的另一个方面，抗-MAdCAM抗体的重链可变区、轻链 可变区或二者在氨基酸序列上与选自下列的单克隆抗体的相应区的同 源性至少为90%:单克隆抗体1.7.2、单克隆抗体1.8.2、单克隆抗体 6.14.2、单克隆抗体6.22.2、单克隆抗体6.34.2、单克隆抗体6.67.1、单 克隆抗体6.73.2、单克隆抗体6.77.1、单克隆抗体7.16.6、单克隆抗体 7.20.5、单克隆抗体7.26.4、单克隆抗体9.8.2、单克隆抗体6.22.2-mod、 单克隆抗体6.34.2-mod、单克隆抗体6.67.1-mod、单克隆抗体6.77.1-mod 和单克隆抗体7.26.4-mod。优选地，抗体选自(a) 包括SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 4所示的氨基酸序列、且 没有信号序列的抗体；(b) 包括SEQ ID NO: 6和SEQ ID NO: 8所示的氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗－ＭＡｄＣＡＭ单克隆抗体或其抗原结合部分与抗纤维化药剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-7-11 60/698,5611.一种抗-MAdCAM单克隆抗体或其抗原结合部分与抗纤维化药剂的组合。2. 根据权利要求1所述的组合，其中所述的抗纤维化药剂是半胱 天冬蛋白酶抑制剂。3. 根据权利要求2所述的组合，其中所述的半胱天冬蛋白酶抑制 剂是式I的化合物、或其药物可接受的盐B是氢原子、氘原子、烷基、环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、2-苯并噁唑基、取代2-噁唑基、(CH2)n-环垸基、(CH2)。-苯基、(CH2)取代苯基)、(CH2)n-(l或2-萘基)、(CH2V(取代1或2-萘基)、(CH2)n-(杂芳基)、(CH2)n-(取代杂芳基)、卤代甲基、C02R12、 CONRR14、 CH2ZR15、 CH20CO(芳基)、CH20CO(杂芳基)、或CH2OPO(R16)R17，其 中Z是氧或硫原子，或者B是式IIIa-c的基团R'为烷基、环烷基、(环烷基)垸基、苯基、取代苯基、苯基垸基、 取代苯基烷基、萘基、取代萘基、(1或2萘基)烷基、取代(l或2萘基) 烷基、杂芳基、取代杂芳基、(杂芳基)垸基、取代(杂芳基)烷基、Rla(Rlb)N 或R0;并且W是氢、低级烷基、环烷基、(环垸基)烷基、苯基、取代苯基、苯 基烷基、取代苯基烷基、萘基、取代萘基、(l或2萘基)烷基、或取代 (1或2萘基)烷基；并且其中R'a和R'b独立地为氢、烷基、环垸基、(环垸基)烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、萘基、取代萘基、(1或2萘基)烷基、 取代(l或2萘基)垸基、杂芳基、取代杂芳基、(杂芳基)烷基、或取代(杂 芳基)烷基，其条件是R'a和R不都为氢；Rk为烷基、环烷基、(环烷基)烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基、 取代苯基烷基、萘基、取代萘基、(1或2萘基)烷基、取代(l或2萘基) 烷基、杂芳基、取代杂芳基、(杂芳基)烷基、或取代(杂芳基)烷基；R3为C,-6烷基、环垸基、苯基、取代苯基、(CH2)nNH2、 (CH2)NHCOR9、 (CH2)nN(C=NH)NH2 、 (CH2)mC02R2 、 (CH2)mOR10 、(CH2)mSR11、 (CH2)n环垸基、((^2) 苯基、(CH2)n(取代苯基)、(CH2)n(l或2-萘基)或(CH2;u杂芳基)，其中杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、四唑基和B引哚基；R3a为氢或甲基，或者R3和R3a—起为-(CH2)d-，其中d是2-6的整数；W为苯基、取代苯基、(CH2)m苯基、(CH^(取代苯基)、环烷基或苯并稠合的环烷基；R5为氢、低级烷基、环垸基、苯基、取代苯基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代苯基)、或(CH2)1或2-萘基)；W为氢、氟、氧代、低级烷基、环垸基、苯基、取代苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(012)。(取代苯基)、(CH2)n(l或2-萘基)、OR10、 SR'InHCOR9;R为氢、氧代(即=0)、低级烷基、环烷基、苯基、取代苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)。(取代苯基)、或(CH2M1或 2-萘基)；R8为低级烷基、环烷基、(CH2)n环垸基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取 代苯基)、(CH2)n(l或2-萘基)或COR9;R9为氢、低级烷基、环垸基、苯基、取代苯基、萘基、(CH2)n环 烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代苯基)、(CH2)n(l或2-萘基)、011'2或 NR13R14;R为氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代苯基、萘基、(CH^环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代苯基)、或(CH2)n(1或2-萘基)；R为低级垸基、环垸基、苯基、取代苯基、萘基、(CH2)n环烷基、(CH2),，苯基、(CH2)。(取代苯基)、或(CH2)n(1或2-萘基)；1112为低级烷基、环垸基、(CH2)n环垸基、(CH^苯基、(CH2)n(取代苯基)、或(CH。n(1或2-萘基)；R为氢、低级烷基、环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、(CH2)n环垸基、(CH2)n苯基、(CH2)n(取代苯基)、或(CH2)n(1或2-萘基);R为氢或低级垸基；或者1113和R—起形成5-7元碳环或杂环，例如吗啉或N-取代哌嗪；R为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、杂芳基、(CH2)n苯基、 (CH2)n(取代苯基)、(CH2)n(l或2-萘基)、或(CH2)n(杂芳基)；R或R独立地为低级烷基、环烷基、苯基、取代苯基、萘基、 苯基烷基、取代苯基烷基、或(环烷基)烷基；r18和r19独立地为氢、烷基、苯基、取代苯基、(ch2)n苯基、(ch》n(取 代苯基)，或者r18和r19 —起为-(ch-ch)2-;R为氢、烷基、苯基、取代苯基、(CH2)n苯基、(CH^(取代苯基);r21、 r和r独立地为氢或垸基； X为CH2、 (CH2)2、 (CH2)3或S;Y'为0或NR23;丫2为ch2、 o或nr23;a为0或l，且b为l或2，其条件是当a为l时，则b为l; c为l或2，其条件是当c为l时，a为0，且b为l; m为1或2;并且 n为1、 2、 3或4。4.根据权利要求3所述的组合，其中所述式I的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：GC伯吉斯，R凯丽，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]