治疗睡眠-清醒病症制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗对象的白天睡眠过多（ＥＤＳ）的方法，包括给予治疗有效量的式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐或酯的步骤：式（Ⅰ）中的Ｒｘ选自氢、１－８个碳原子的低级烷基、选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ和Ｉ的卤素、含有１－３个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有１－３个碳原子的硫代烷氧基；ｘ是１－３的整数，只要当ｘ是２或３时，Ｒ可以相同或不同；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以彼此相同或不同，分别选自氢、１－８个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、３－７个碳原子的环烷基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的５－７元杂环，其中所述环状化合物可以包含１－２个氮原子和０－１个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗睡眠-清醒病症的制作方法治疗睡眠-清醒病症专利技术背景 专利
本专利技术总体上涉及药物学、神经学和精神病学领域，以及涉及治疗睡眠-清醒病 症的方法。更具体地，本专利技术提供了利用某种氨基甲酸酯化合物来治疗包括白天睡 眠过多和病理性嗜睡在内的睡眠-清醒病症的方法。相关技术的描述白天睡眠过多(EDS)或病理性嗜睡指与各种睡眠和清醒病症相关的白天睡眠过 多。这些病症可以是基础睡眠病症例(primary sleep disorder)如发作性睡病，或者它们 可以是对睡眠型式有副作用的一些其它医学病症所致。白天睡眠过多(EDS)是睡眠诊所中所见的主要患者疾病，其影响占普通人群的 12%。 EDS的影响可使人衰弱，甚至威胁生命。EDS患者可能会表现为精神苦恼、 工作或学习表现欠佳和发生事故的风险增加。鉴别诊断EDS需要客观评估，例如多 导睡眠描记法和多重睡眠潜伏期试验。EDS有4种主要的致病原因(l)中枢神经系统(CNS)病理性异常，例如发作性 睡病和原发性CNS型睡眠过度；(2)由例如各种医学病症包括帕金森氏症、尿失禁、 多发性硬化症、疲倦、ADHD、阿尔茨海默氏病、严重抑郁、双相型精神障碍和心肌 缺血导致的慢性和急性疼痛所引起的睡眠缺乏质量或数量，例如睡眠性呼吸暂停、 阻塞性睡眠呼吸暂停和夜间睡眠不足；(3)人体昼夜节律起搏点随环境失调(例如时差 综合征或轮班工作)；和(4)可以治疗性地或因副作用而增加睡眠的药物。根据病因学，EDS的治疗对策包括延长床上时间、小憩、外科手术、各种医疗 装置(例如口腔矫正器、连续气道正压通气)和药物治疗。疲劳和过度睡眠是严重抑郁症和其它心境障碍例如双相型精神障碍的共同症 状，还可以是抗抑郁药物治疗相关的不良副作用或者可能是抗抑郁治疗不当的后遗 症。此外，有些时候在抗抑郁治疗停药后患者也要遭受睡眠相关的副作用。发作性睡病通常会引起EDS，它是118年前G犯ne叫J.B.首次发现的功能丧失性 神经障碍(De Ia narcolepsy(发作性睡病)，Gazette des Hopitaux Paris (1880) 53: 626-628)。发作性睡病是一种慢性障碍，其特点是间歇性睡眠发作、持续的白天过度睡眠和异常的快速眼动(REM)睡眠现象，例如入睡REM时段、猝倒、睡眠麻痹 和入睡前幻觉，或同时发生其中的两种。大部分发作性睡病患者还会发生夜间睡眠 中断(disrupted nocturnal sleep)。发作性睡病的综述，通常参见Chokroverty，S.(编)的《睡眠障碍医学基础科学， 技术思考禾口临床方面(Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects)》，第22版,Butterworth Heinemann，波士屯页，美 国马萨诸塞州1999; Aldrich,M.,《睡眠医学(Sleep Medicine)》，牛津大学出版社，纽 约，美国纽约州1999; Vgnotzas,A.N.等，Annu. Rev. Med. (1999) 50:387-400;和 Guillenminault, C,发作性睡病综合征(Narcolepsy Syndrome)刊于《睡眠医学的应用和 原理》(Principles and Practice of Sleep Medicine),第2版(Kryger, M. H.,等(编)，(W. B. Saunders费城，美国宾夕法尼亚州，1989),第338-246页)。发作性睡病的症状包括白天过度睡眠(EDS)、入睡前和半醒前幻觉(分别在入睡和 醒来的过渡时段中产生的幻觉)、猝倒(突然和可逆的肌肉紧张度丧失)、睡眠麻痹(在 入睡或醒来时无法移动)和入睡时的REM睡眠(Guilleminault， C. 1989)。发作性睡病情 况下，会在不恰当的时间和危险和尴尬的场合发生睡眠。尽管其总睡眠时间接近正 常，夜间睡眠却会因频繁地醒来而打断(Mitler, M.等，Psych Clin. N. Amer. (1987) 10:593-606)。猝倒是一种由肌肉紧张度突然丧失所致的临时、部分或完全的麻痹，但意识未 受损，其通常由突发的强烈情绪所触发，例如伴随大笑、生气和窘迫的那些情绪。 一些患者会发生猝倒状态或肌紧张反复丧失，这些情况可以持续几小时或几天。据报道发作性睡病还会在其它动物中发生，对犬类集中进行了研究(Foutz, A. S. 等,(1979) Sleep 1 :413-421 ; Nishino， S.和Mignot， E. (1997) Prog. Neurobiol. 52:27-78; Cederberg, R.,等，(1998) Vet. Rec. 142, 31-36)。杜宾犬(Doberman pinschers)和拉布拉多 犬(Labrador Retrievers)的犬类发作性睡病以具有完全外显率的明显单基因常染色体 隐性性状canarc-l进行遗传(Foutz, A. S.等，(1979) Sleep 1 :413-421 ; Baker， T丄.和 Dement, W. C. (1985),犬类发作性睡病-猝倒综合征遗传性单胺能-胆碱能失衡的证 据 (Canine narcolepsy-cataplexy syndrome: evidence for an inherited monoaminergic-cholinergic imbalance)干U于《脑睡目民丰几帝iJ(Brain Mechanisms of Sleep)》, D.J. McGinty ， R. Drucker-Colin， A. Morrison和P. L. Parmeggiani编(纽约雷文出版 社(Raven Press)),第199-233页)。许多生理学和药理学研究已经证明了人和犬的发作性睡病之间的紧密相似性(Baker, T. L和Dement, W. C. (1985)和Nishino, S,和Mignot, E. (1997))。这些动物具有确诊人发作性睡病的所有主要症状，包括猝倒事件。犬发作性睡病还显示白天睡眠过多和睡眠时段间断(Kaitin,K.I.等，Electroenceph.Clin. Neurophysio1.(1986) 64:447-454)。胆碱能拮抗剂能阻断犬和人患发作性睡病 (Delashaw等，(1979) Exp. Neurology 66:745-757)。 al阻断剂(例如哌唑嗪)会加剧犬和 人发生猝倒，会使两物种均产生猝倒状态(Mignot等，(1988) Brain Res. 444:184-188; Guilleminault等，(1988) Lancet 2: 511)。用于治疗人猝倒和过度嗜睡的药物对患发作性睡病的狗也有效(Baker和Dement， 1985)。人通常直到青春期才会发生发作性睡病，但最早在3岁-最晚在45岁或更年 长的患者中也可见(Yoss和Daly, (1960) Pediatrics 25:1025-1033; Billiard, 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗对象白天睡眠过多（ＥＤＳ）的方法，包括给予需要此类治疗的对象治疗有效量的式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐或酯：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ选自：氢、１－８个碳原子的低级烷基、选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ和Ｉ的卤素、含有１－３个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有１－３个碳原子的硫代烷氧基；　　　　ｘ是１－３的整数，前提是当ｘ是２或３时，Ｒ可以相同或不同；　　　　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以彼此相同或不同且独立选自氢、１－８个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、３－７个碳原子的环烷基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的５－７元杂环，其中所述环状化合物可以包含１－２个氮原子和０－１个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-8 60/688,6381.一种治疗对象白天睡眠过多(EDS)的方法，包括给予需要此类治疗的对象治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或酯其中R选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；x是1-3的整数，前提是当x是2或3时，R可以相同或不同；R1和R2可以彼此相同或不同且独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基、3-7个碳原子的环烷基；R1和R2可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基中的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可以包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，R是氢并且x二l。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R、 Rl和R2均选自氢并且x二1。4. 一种治疗对象白天睡眠过多(EDS)的方法，包括给予需要此类治疗的对象治疗有效量的基本上不含其它对映异构体的式I所示一种对映异构体或式I所示一种对映异构体占优势的对映异构混合物或其药学上可接受的盐或酯；<formula>formula see original document page 2</formula>(I)R选自氢、1-8个碳原子的低级垸基、选自F、 Cl、 Br禾BI的卣素、含有1-3 个碳原子的垸氧基、硝基、羟基、三氟甲基和含有l-3个碳原子的硫代垸氧基； x是l-3的整数，前提是当x是2或3时，R可以相同或不同； P^和R2可以彼此相同或不同且独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、 芳基垸基、3-7个碳原子的环烷基；A和R2可以结合以形成用选自氢、烷基和芳基 中的基团取代的5-7元杂环，其中所述环状化合物可以包含1-2个氮原子和0-1个氧 原子，其中所述氮原子彼此间或与氧原子间不直接相连。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述Rx是氢。6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述Rx、 R1和R2均选自氢。7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述选自式I所示一种对映异构体占 优势的程度为约90%或更高。8. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述选自式I所示一种对映异构体占 优势的程度为约9...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿纳奥，WHIM德林肯博格，J帕伦博，J斯波恩，
申请(专利权)人：SK株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]