一种治疗肝纤维化的药物组合物制造技术

本发明专利技术属于中药或药物化学领域，涉及一种抗肝纤维化和/或肝硬化的药物组合物。具体地，本发明专利技术的药物组合物包含熊果酸和五味子乙素；或者由熊果酸和五味子乙素组成。本发明专利技术还涉及所述药物组合物在制备治疗和/或预防和/辅助治疗肝纤维化和肝硬化的药物、或者抑制肝星形细胞增殖或抑制肝星形细胞DNA合成的药物中的用途，以及一种抑制肝星形细胞增殖或抑制肝星形细胞DNA合成的方法。本发明专利技术的药物组合物可以明显改善肝纤维化的程度，其成分少，药效强，制备简单，并且无明显的肝细胞毒性，具有良好的市场前景，并且对于推动中药现代化有一定现实意义。

Pharmaceutical composition for treating hepatic fibrosis

The present invention belongs to the field of traditional Chinese medicine or medicinal chemistry, and relates to a medicine composition for resisting liver fibrosis and / or cirrhosis. In particular, the pharmaceutical composition of the present invention comprises ursolic acid and Itsumi Kootomo; or is composed of ursolic acid and schisandrin B. The invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention and / drug, adjuvant treatment of liver fibrosis and cirrhosis or inhibiting the proliferation of hepatic stellate cells or inhibit the use of drug DNA synthesis in liver stellate cells in the system, and for inhibiting the proliferation of hepatic stellate cells or inhibition method for hepatic stellate cell DNA synthesis. The drug composition of the invention can significantly improve the degree of liver fibrosis, the composition of less powerful, simple preparation, and no obvious hepatotoxicity and has good market prospects, and has certain practical significance for promoting the modernization of traditional Chinese medicine.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肝纤维化的药物组合物
本专利技术属于中药或药物化学领域，涉及一种防治肝纤维化和/或肝硬化的药物组合物。本专利技术还涉及所述药物组合物在制备治疗和/或预防和/辅助治疗肝纤维化和/或肝硬化的药物或者抑制肝星形细胞增殖或者抑制肝星形细胞DNA合成的药物中的用途，以及一种抑制肝星形细胞增殖或抑制肝星形细胞DNA合成的方法。
技术介绍
肝纤维化是以细胞外间质在肝脏过量沉积，导致肝脏结构或(和)功能异常的病理变化，是很多慢性肝病晚期共有的病理改变，是肝硬化的前驱阶段。肝纤维化的病因主要是各种损伤因素引起肝细胞损伤，受损的肝细胞、库普弗细胞（kupffercell）、窦内皮细胞等在刺激下产生免疫介质和细胞因子，激活了肝星状细胞（Hepaticstellatecell，HSC），使得HSC合成大量细胞外基质（extracellularmatrixc,ECM），ECM大量沉积在肝组织中，从而形成肝纤维化，肝星形细胞的激活是肝纤维化发生的中心环节。肝纤维化的主要治疗方法可以分为几类：针对病因治疗、针对肝星形细胞、针对细胞外基质、保护肝细胞等，抑制肝星形细胞的活化、增殖、纤维生成等是抗肝纤维化的重要治疗手段。目前临床肝纤维化的治疗仍是针对病因治疗为主，以肝星形细胞为靶点的治疗药物除γ-干扰素外其他都未被批准进入临床应用。目前已经有文献报道中药复方可以改善肝纤维化的发生，但是复方药味较多，一般3味以上，成分复杂且效果不理想。目前也已有关于熊果酸用于肝纤维化动物模型治疗的文献报道，但其治疗效果并不十分理想，且熊果酸浓度高时对肝细胞的毒性较强，这影响了其在临床上应用。专利技术内容本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，发现白花蛇舌草和五味子配伍有治疗肝纤维化和肝硬化的作用，经过进一步的研究发现这两味药中主要起作用的是熊果酸和五味子乙素两个单体，并且本专利技术人还发现熊果酸和五味子乙素组合后比二者单独应用具有更好的抑制肝星形细胞DNA合成的作用，且无肝细胞毒性。由此提供了下述专利技术：本专利技术的一个方面涉及一种药物组合物，其包含熊果酸和五味子乙素；或者由熊果酸和五味子乙素组成。根据本专利技术任一项所述的药物组合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1－50摩尔，五味子乙素1－150摩尔；优选地，熊果酸1－40摩尔，五味子乙素1－100摩尔；或者熊果酸1－25摩尔，五味子乙素1－50摩尔；或者熊果酸1－10摩尔，五味子乙素1－20摩尔；更优选地，熊果酸1摩尔，五味子乙素1－20摩尔；或者熊果酸1摩尔，五味子乙素1－10摩尔；或者熊果酸1摩尔，五味子乙素1－5摩尔；进一步优选地，熊果酸1摩尔，五味子乙素1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、或5摩尔。特别优选地，熊果酸1摩尔，五味子乙素3摩尔（本专利技术中有时也称为优选组方）。本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其包含白花蛇舌草和五味子；或者由白花蛇舌草和五味子组成。根据本专利技术任一项所述的药物组合物，其中，白花蛇舌草和五味子的配比是：白花蛇舌草1－100重量份，五味子1－100重量份；优选地，白花蛇舌草1－50重量份，五味子1－50重量份；或者白花蛇舌草1－25重量份，五味子1－25重量份；或者白花蛇舌草1－10重量份，五味子1－10重量份；更优选地，白花蛇舌草1重量份，五味子1－10重量份；或者白花蛇舌草1重量份，五味子1－5重量份；或者白花蛇舌草1重量份，五味子1－3重量份；或者白花蛇舌草1重量份，五味子1－2重量份；进一步优选地，花蛇舌草1重量份，五味子1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或2重量份；特别优选地，白花蛇舌草1重量份，五味子1.2重量份。本专利技术中所述药材例如白花蛇舌草或五味子是干的药材，洗净、晒干即可。所述重量份也是指药材干重。所述五味子包括南五味子、北五味子等，优选北五味子。本专利技术的再一方面涉及一种药物组合物，其包含白花蛇舌草提取物和五味子提取物；或者由白花蛇舌草提取物和五味子提取物组成；具体地，（提取物所用原料）白花蛇舌草和五味子的配比如上面的药物组合物（其包含白花蛇舌草和五味子；或者由白花蛇舌草和五味子组成）中所述。根据本专利技术任一项所述的药物组合物，所述白花蛇舌草提取物中含有熊果酸；所述五味子提取物中含有五味子乙素。具体地，这两种提取物中的熊果酸和五味子乙素的比例或配比如上面的药物组合物（其包含熊果酸和五味子乙素；或者由熊果酸和五味子乙素组成）中所述。根据本专利技术任一项的药物组合物，其中，所述白花蛇舌草提取物通过如下步骤制得：白花蛇舌草（Hedvotisdiffusa）干品粉碎后，用80％－95％甲醇或乙醇回流提取2－4次，每次1－3h，过滤，合并滤液减压蒸除乙醇，残留物（乙醇总提取物）冷冻干燥除尽溶剂，得到白花蛇舌草干燥提取物，粉碎，过60－100目筛（优选过80目筛），即得。根据本专利技术任一项所述的药物组合物，其中，所述五味子提取物通过如下步骤制得：北五味子（Schisandrachinensis(Turcz)Baill）干品粉碎后，80％－95％甲醇或乙醇回流提取2－4次，每次1－3h，过滤，合并滤液减压蒸除乙醇，残留物（乙醇总提取物）冷冻干燥除尽溶剂，得到白花蛇舌草干燥提取物，粉碎，过60－100目筛（优选过80目筛），即得。本专利技术人对本专利技术的药物组合物的活性进行了深入研究。专利技术人分离大鼠原代肝星形细胞和肝细胞，并采用血小板衍生生长因子-BB（platelet-derivedgrowthfactor-BB，PDGF-BB）诱导肝星形细胞增殖模型，进行以下观察：1、分离原代大鼠肝星形细胞和肝细胞，建立PDGF-BB诱导肝星形细胞增殖模型；2、中药单体组方对肝星形细胞增殖模型的DNA合成的作用，证明两个单体组方后对肝星形细胞的增殖有明显抑制作用，其抑制效果比单用两者好；3、中药单体组方对肝星形细胞的毒性作用，证明两个单体组方后对肝星形细胞有一定的毒性作用；4、中药单体组方对肝细胞的毒性作用，证明这两个单体组方后在有效浓度内并无明显肝细胞毒性。根据本专利技术任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；具体地，其为注射剂、口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂或提取物再混合剂型。可采用常规加工方法，制成上述中药单体组成的注射液、口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂、提取物再混合等剂型。术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。通常本专利技术药物组合物含有0.1－90重量％的有效成分（熊果酸和五味子乙素）。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。本专利技术的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其由熊果酸和五味子乙素组成，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1－50摩尔，五味子乙素1－150摩尔。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其由熊果酸和五味子乙素组成，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1－50摩尔，五味子乙素1－150摩尔。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1－40摩尔，五味子乙素1－100摩尔。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1－25摩尔，五味子乙素1－50摩尔。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1－10摩尔，五味子乙素1－20摩尔。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1摩尔，五味子乙素1－20摩尔。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1摩尔，五味子乙素1－10摩尔。7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，熊果酸和五味子乙素的配比是：熊果酸1摩尔，五味子乙素1－5...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永祥，周文霞，肖智勇，迟莉，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11