抗纤维化肽及其在用于治疗以纤维化为特征的疾病和病症的方法中的用途技术

本发明专利技术提供用于抑制和/或逆转纤维化的方法和组合物。本发明专利技术还提供肽和多肽，其是在细胞或组织中触发BMP信号转导和抑制和/或逆转EMT的BMP激动剂。

Anti fibrosis peptides and their use in the treatment of diseases and conditions characterized by fibrosis

The present invention provides methods and compositions for inhibiting and / or reversing fibrosis. The present invention also provides peptides and polypeptides that trigger BMP signal transduction and inhibit and / or reverse EMT BMP agonists in cells or tissues.

【技术实现步骤摘要】
抗纤维化肽及其在用于治疗以纤维化为特征的疾病和病症的方法中的用途本申请为申请日为2012年7月19日、申请号为201280045650.7(PCT/US2012/047468)、专利技术名称为“抗纤维化肽及其在用于治疗以纤维化为特征的疾病和病症的方法中的用途”的申请的分案申请。优先权和通过引用结合本申请要求2011年7月19日提交的美国临时申请顺序号61/509,340的较早申请日权益，所述文献的内容通过引用结合到本文中。本申请还要求2012年6月20日提交的美国临时申请顺序号61/662,337的较早申请日权益，所述文献的内容通过引用结合到本文中。本文引用或参考的所有文献以及本文所引用文献中引用或参考的所有文献，连同本文中或通过引用结合到本文中的任何文献中提及的任何产品的任何制造商说明书、描述、产品说明书和产品单，都通过引用予以结合，并可用于本专利技术的实践。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及物质的组合物、其制备方法以及用于治疗纤维化和/或纤维化相关病况的方法。本专利技术还涉及多肽或肽的设计、制备、以及在治疗纤维化和/或导致纤维化的潜在病况中的用途，所述病况包括上皮-间充质转换(EMT)过程的逆转和/或抑制。2.背景当机体的天然愈合过程出错时，发生纤维化，通常的特征在于在响应与某种潜在原因相关的慢性炎性病况时组织的极度过度生长、硬化和/或瘢痕化，所述原因例如组织损伤、感染、自身免疫反应、化学损伤、过敏反应、毒素、辐射、机械损伤或其它各种持续刺激(TAWynn,J.Pathol.,2008,214:199-210)。尽管临床和病因上的表现范围可以很广泛，但是纤维化病症在以下方面是相似的：它们一般都共有某种潜在的持续刺激，其连续不断地促进多种生长因子、蛋白水解酶、血管生成因子和纤维发生细胞因子的释放，这导致胞外基质成分的增加和过量积累，其逐渐破坏正常组织和改变其结构直到功能丧失。该过程通常在多个月份和年份内发生并且最终可导致器官功能障碍或死亡。常见纤维化疾病的实例包括例如，糖尿病性肾病、肝硬化、特发性肺纤维化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心纤维化、系统性硬化病、肾炎(nepthritis)和硬皮病(同上)。通常，组织损伤后的天然愈合过程开始于位于损伤部位的上皮和/或内皮细胞释放炎性介质，这引发以血小板-诱导的凝血块形成为开始的愈合级联和临时的胞外基质(ECM)的形成。血小板脱粒还导致血管舒张并增加血管通透性，同时活化的成肌纤维细胞和上皮和/或内皮细胞产生基质金属蛋白酶(MMP)，其进一步破坏基底膜，让更多炎性细胞募集到损伤部位(同上)。所述细胞还产生多种生长因子、细胞因子和趋化因子，其刺激额外免疫系统细胞向该部位的募集和增殖，引起级联反应，尤其导致血管生成反应和由活化的淋巴细胞分泌促纤维化细胞因子(profibroticcytokine)和生长因子，包括肿瘤生长因子–β(TGF-β)。这些事件进一步活化成纤维细胞，成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，其迁移到伤口并促使伤口收缩。在收缩伤口的部位，上皮和/或内皮细胞分裂以再生损伤组织，从而完成自然伤口愈合过程(同上)。纤维化不同于该过程，这是因为持续性和慢性炎症病况的存在，其触发包括ECM材料过量积累在内的级联，所述ECM材料不能转化并最终导致瘢痕组织的产生或形成和伴随的由瘢痕化导致的器官或组织功能障碍(同上)。已经知道促纤维化蛋白例如转化生长因子-β(TGF-β)和结缔组织生长因子(CTGF)参与纤维化疾病。因为TGF-β诱导成纤维细胞合成ECM，所以长期以来一直认为该细胞因子是纤维化反应的主要介质(LeRoy等人,Eur.CytokineNetw.,1:215-219)。十多年前发现CTGF是由人内皮细胞分泌的一种蛋白质(Bradman等人,J.CellBiol.,1991,114:1285-1294)，其由TGF-β诱导并且被认为是TGF-β对成纤维细胞作用的下游介质(Leask等人,J.Invest.Dermatol.,2004,122:1-6；Grotendorst,G.R.,CytokineGrowthFactorRev.,1997,8:171-179)。同样，TGF-β诱导基质蛋白纤连蛋白的ED-A形式(ED-AFN)的表达，其是通过纤连蛋白转录物的可变剪接而发生的一种纤连蛋白变体(Oyama等人,Biochemistry,1989,28:1428-1434)。ED-AFN的这种诱导是TGF-β1-触发的α-SMA和胶原I型表达增强所需要的(Serini等人,J.CellBiol.,142:873-881)。因此TGF-β被认为是在许多组织的纤维化诱导中的“主要开关”，所述组织包括例如肺(Sime等人,Clin.Immunol.,2001,99:308-319)和肾(Lan,Int.J.Biol.Sci.,2011,7:1056-1067)。在这一点上，在特发性肺纤维化患者的肺中或在慢性肾病患者的肾中TGF-β被上调，并且活性TGF-β在大鼠的肺或肾中的表达导致明显的纤维化反应，而对TGF-β1不能响应提供了针对博来霉素-诱导的纤维化(Zhao等人,Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.,2002,282:L585-L593)或肾间质纤维化(Zeisberg等人,NatMed,2003,9:964-8)的保护作用。上皮-间充质转换(EMT)过程也已被广泛认为是受损组织经历纤维化反应的常见机制。EMT是完全分化的上皮细胞经历向间充质表型转换的过程，其随后产生成纤维细胞和成肌纤维细胞，并且其被越来越多地认为在上皮损伤后的纤维化和瘢痕形成中起到重要作用。在肺和其它器官损伤后该过程促进纤维化的程度是活跃的研究对象。近来，已经证明转化生长因子(TGF)-β在体外和体内在肺泡上皮细胞(AEC)中诱导EMT，并且上皮标记和间充质标记共定位于特发性肺纤维化(IPF)患者的肺组织中的增生性II型(AT2)细胞，表明AEC可表现出极度可塑性并在肺纤维化中作为成纤维细胞和/或成肌纤维细胞的来源。首次描述了TGF-β1在正常哺乳动物上皮细胞中作为EMT的诱导物(Miettinen等人,1994,127:2021-2036)并其后证明在体外在许多不同的上皮细胞中介导EMT，所述上皮细胞包括肾近端小管、晶状体和最近的肺泡上皮细胞(Fan等人,KidneyInt,1999,56:1455-1467；Hales等人,CurrEyeRes,1994,13:885-890；Kasai等人,RespirRes,2005,6:56；Saika等人,AmJPathol,2004,164:651-663；和Willis等人,AmJPathol,2005,166:1321-1332)。因此，EMT在纤维化中可起到常见的通用作用，无论潜在疾病病因如何。尽管有关纤维化及其潜在的分子过程的知识有限(或缺乏)，但是纤维化疾病代表了缺乏有效疗法的最大类别的病症之一，并因此表现出严重不足的医学需求。通常，对纤维化患者的唯一补救是器官移植。然而，因为器官供应不足以满足需要，所以患者常常在等待接受合适器官期间死亡。仅肺纤维化可能是在硬皮病肺疾病、特发性肺纤维化、放疗和化疗诱导的肺本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含选自SEQ ID NO: 1‑314的氨基酸序列及其变体、类似物、同系物或片段的化合物。

【技术特征摘要】
2011.07.19 US 61/50934...

【专利技术属性】
技术研发人员：D博苏康达，PC克克，
申请(专利权)人：特拉索斯创新公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA