包含低分子量凝血酶抑制剂及其药物前体的药用制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含低分子量凝血酶抑制剂及其药物前体的药用制剂。本发明专利技术提供包含以下组分的多组分药盒：（ａ）包含低分子量凝血酶抑制剂或其药学可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；及（ｂ）包含低分子量凝血酶抑制剂的药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂，所述组分（ａ）和（ｂ）均以适于与另一组分联合给予的形式提供；以及本发明专利技术提供这种多组分药盒在治疗需要抑制凝血酶的病症中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及低分子量凝血酶抑制剂的新用途。技术背景凝血是参与止血(即阻止血液从损伤血管丢失)和血栓形成(即在 血管中形成凝血块，有时导致血管阻塞)的关键过程。凝血是一系列复杂酶反应的结果。在这一系列反应中最终步骤之 一是凝血酶原转化为活性凝血酶。已知凝血酶在凝血过程中起重要作用。它激活血小板，引起血小 板聚集，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，后者自发地聚合成为纤维蛋白聚合物，并且它激活凝血因子xm,凝血因子xm再交联纤维 蛋白聚合物形成不溶性纤维蛋白。此外，凝血酶激活凝血因子v及凝 血因子vni，导致从凝血酶原产生凝血酶的"正反馈，，。所以已知和/或预期有效的凝血酶抑制剂可用作抗凝剂，并因此可 用于血栓形成以及相关病症的治疗性治疗。Claesson在Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411中介绍了低分子 量凝血酶抑制剂的早期研制。最近以下文献介绍了低分子量凝血酶抑 制剂美国专利第4, 346, 078号、国际专利申请WO 93/11152、 WO 93/18060、 WO 93/05069、 WO 94/20467、 WO 94/29336、 WO 95/35309、WO 95/23609、 WO 96/03374、 WO 96/06832、 WO 96/06849、 WO 96/25426、 WO 96/32110、 WO 97/01338、 WO 97/02284、 WO 97/15190、 WO 97/30708、 WO 97/40024、 WO 97/46577、 WO 98/06740、 WO 97/49404 WO 97/11693、 W097/24135、 W097/47299、 WO98/01422、 WO 98/57932、 WO 99/29664、 WO 98/06741、 WO 99/37668、 WO 99/37611 、 WO 98/37075、 WO 99/00371 、 WO 99/28297、 WO 99/29670、 WO 99/40072、 WO 99/54313、 WO 96/31504、 WO 00/01704及WO 00/08014，以及欧洲专利申请648 780、 468 231、 559064、 641 779、 185 390、 526 877、 542 525、 195 212、 362 002、 364 344、 530 167、 293 881、 686 642、 669 317、 601 459及623 596。具体来说，国际专利申请WO 94/29336公开了一组化合物，包括 HOOC-CH2-(X)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表环己基氨基乙酸，Aze代 表S-氮杂环丁烷-2-羧酸，Pab-H代表4-氨曱基-脒基苯，它也称为 melagatran (参见WO 94/29"6的实施例1)。国际专利申请WO 97/23499特别/>开了 melagatran的药物前体。上述文献均未公开或提示联合给予所述活性凝血酶抑制剂和该 凝血酶抑制剂的药物前体甚至或^f壬何凝血酶抑制剂的药物前体。深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)是主要的健康问题，它们 可引起严重后果。具体来说，PE可以是致命性的，或可由复发性栓塞 导致肺源性高血压和心力衰竭。DVT可引起血栓形成后静脉功能不全 以及机体受影响部位(例如腿)溃疡。DVT和PE 二者都是常见病症， 对世界范围内的保健费用有很大影响。整形外科手术后DVT和PE发生率非常高。例如，整个髋修复 (replacement)手术患者在没有预防血栓形成的情况下，DVT发生率可 高达45%-57%。此外，近端DVT发生率可为23%-36%，致命性PE 发生率为0.34%-6%。整个膝修复手术患者在没有预防血栓形成的情 况下，术后DVT发生率为40%-84%，近端DVT发生率为9%-20%, 致命性PE发生率为0.2%-0.7%。普通外科手术患者在没有预防血栓形成的情况下，术后DVT发生率为约25%。(参考文献Chest (1998) 114, 531 S-560 S)。低剂量、皮下(s.c.)给予未分馏(unfractionated)肝素是当前整形外 科手术和普通外科手术引起的静脉血栓栓塞使用最广泛的预防性治疗法。已证实整个膝修复后DVT发生率下降(参见上述Chest文献)。已证实使用低分子量肝素(LMWH)预防整个髋和膝修复手术后 的DVT进一步减少DVT发生率(与低剂量未分馏肝素相比)，而不会 伴发出血增加(参见上述Chest文献)。然而，已证实肝素延长治疗导致发生骨质疏松症的危险性增加。 肝素也可引起"肝素诱导性血小板减少"(HIT),肝素依赖于内源性凝 血酶抑制剂抗凝血酶血浆水平，它不能使凝血块结合的凝血酶失活。还证实口服抗凝剂如华法林(一种维生素K拮抗剂)可有效减少大 手术后的DVT(参见上述参考文献Chest)。然而，考虑到出血的危险 性和需要频繁的实验室监测控制，因此一般对高危患者和/或长期用药 使用这种物质持保留态度。另 一个值得注意的维生素K拮抗剂的危险 是其与其它药物及某些食物的相互作用，维生素K拮抗剂的使用需要监测患者的凝血状态。已证实抗血小板药物如阿司匹林对防止DVT具有有限的作用(参 见上述参考文献Chest)。在整个髋修复手术过程进行的比较临床研究表明，皮下给予凝血 酶抑制剂水蛭素在减少总DVT发生率及近端DVT发生率方面优于未 分馏肝素和LMWH，而没有相应的出血增加(参见Eriksson等，Lancet, 347,635 (1996)和J. Bone Joint. Surg.,S印.，11 (1996》。然而，水蛭素 价格昂贵且具有潜在免疫源性。因此，需要血栓形成性病症如DVT的有效疗法。
技术实现思路
我们意外发现，联合给予低分子量凝血酶抑制剂和凝血酶抑制剂的药物前体(或所述凝血酶抑制剂的药物前体)可产生明显的抗凝作 用。按照本专利技术的第 一方面，提供包括以下组分的多组分药盒(a) 包括低分子量凝血酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物和药 学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；以及(b) 包括低分子量凝血酶抑制剂药物前体或该药物前体药学上可 接受的衍生物和药学上可才妾受的辅助剂、稀释剂或载体的药用 制剂，所述组分(a)和(b)以适合与另 一组分联合给予的形式分别提供。最好组分(b)的药物前体是组分(a)活性低分子量凝血酶抑制剂的 药物前体。按照本专利技术的再一方面，提供制备本文定义的多组分药盒的方 法，该方法包括将上文定义组分(a)与上文定义组分(b)联合在一起，从 而使这两种组分适于相互联合给予。通过将这两种组分互相"联合"，我们所包括的组分(a)和(b)可以(i) 作为独立制剂(即彼此独立)提供，随后合在一起相互联合用于 耳关合疗法；或(ii) 作为"联合包装"的独立组分一起包装和提供，在联合疗法 中相互联合使用。因此，还提供包括如下组分的多组分药盒(1) 本文所定义的组分(a)和组分(b)之一；以及(2) 联合使用所述组分和所迷两种组分中的另一种的说明书。 本文所定义的多组分药盒可包括一个以上包含适量凝血酶抑制剂的制剂和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多组分药盒，该药盒包括：　　　　（ａ）包含低分子量凝血酶抑制剂或其药学上可接受衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；以及　　　　（ｂ）包含低分子量凝血酶抑制剂药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂，　　　　所述组分（ａ）和（ｂ）分别以适于与另一组分联合给予的形式提供。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D古斯塔夫松，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]