咪唑酮类化合物治疗心脑血管疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及药物领域，具体涉及（Ｚ）－１－甲基－１，５－二氢－２－氨基－５－［４－（甲磺酰基）苯亚甲基］－４Ｈ－咪唑－４－酮及其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物的心脑血管疾病中的应用，该化合物及其盐可有效抑制血栓的形成，用于预防或治疗冠心病、动脉粥样硬化、动静脉血栓、心绞痛、心肌梗塞、冠心病、心肌炎、缺血性心肌病、心肌梗死、糖尿病心血管并发症、脑溢血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、周围血管病如阻塞性脉管炎、大动脉炎、高胆固醇血症或高血脂等病症。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及(Z)-l-甲基-l,5-二氢-2-氨基-5-[4-(甲磺酰基)苯亚甲 基]4//-咪唑-4-酮或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物的心脑血管疾病中的应用。专利技术人前期研究中，制备了结构式I的化合物，化学名(Z)-l-甲基-l，5-二氢-2-氨基 -5-[4-(甲磺酰基)苯亚甲基]-4//-咪唑-4-酮。式I化合物已在CN1389458A和CN1597673A中公开，并公开了其具有环氧化酶(COX) 抑制活性，可用于治疗炎症疾病。血栓性疾病主要是指动脉血栓性疾病与静脉血栓性疾病，涉及到血液和循环系统的多种 疾病，常见的有冠状动脉疾病形成血栓而引起心肌梗塞(AMI)或心绞痛；脑血管疾病形成 血栓，即脑血栓中风；肺动脉栓塞引起肺梗塞或急性肺源性心脏病；肢体动脉血栓形成和栓 塞引起肢端疼痛或坏死；肢体静脉血栓形成引起局部水肿和疼痛；全身毛细血管内发生弥漫 性血栓，形成独特的疾病即播散性血管内凝血(陈灏珠.血栓溶解治疗的进展.国内医学内科 学分册，1991 )。2002年WHO统计，每年约有1800万人死于各种心脑血管疾病(CardiovascularDiseases. World Health Organization Web site. Available at: http:〃 www. Who. Int/ncd/cvd/index,htm)。据不完全统计资料估计，我国现有1.1亿高血压患者，1亿多血脂异常者，3000万糖 尿病患者。人群中有一半以上的人至少具有1种心血管病危险因素，每年新发冠心病事件(包 括急性心肌梗死、冠心病猝死和慢性冠心病死亡)约130万例次，脑卒中约400万例次。自 上世纪卯年代起，心血管病已逐渐成为我国城乡居民的第一位死因，目前已占总死亡人数的 近40%。(武阳丰，重视心血管病流行病学研究工作，中华流行病学杂志，2003)。临床上用于预防和治疗血栓的药物主要有抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药物。 近年来，许多以抗凝血药物和溶栓药为主体的新型抗血栓药物问世，这些药物虽然具有较好
技术介绍
抗血栓活性及较少副反应，但多为生物制品，在临床使用上受到很大的局限。阿司匹林依然 是目前临床应用最为广泛的抗血小板药物，已被确认为治疗急性心肌梗死(AMI)、不稳定心 绞痛及心肌梗死(MI) 二期预防的经典用药。其抗血栓的主要作用机制是不可逆地乙酰化环 氧酶-l(COX-l)的活性部分即第529位的丝氨酸，导致该酶永久失活，阻断TXA2生成，从而 抑制血小板聚集(Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol.， 1971， 231:232-235)。然而，阿司匹林还能直接抑制血管壁 中前列腺素合成酶，减少前列环素(PGs)的合成，使体内花生四烯酸代谢平衡向5-LOX和 COX-2方向倾斜，产生大量炎性介质如LTs和PGE2等，LTs和PGE2等炎性介质具有多种生 物活性，如血管收縮、白细胞粘附和诱发TNFs和ILs的生成等(Stefano Fiorucci. Dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase. A new avenue in anti-inflammatory therapy . Biochemical Pharmacology. 2001， 62(11):1433-1438);同时由于阿司匹林抑制PGI2的生成，不利于对抗和 平衡TXA2的作用，从而发生明显的胃肠不良反应，破坏胃黏膜，引起胃出血；甚至引发头 痛、耳鸣、眩晕、视力减退等副作用。因此，研究与开发活性强、毒副作用小的新型抗血栓 药物具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术公开了式I化合物或其药学上可接受盐的医药新用途，即(Z)-l-甲基-l，5-二氢-2-氨基_5_[4_(甲磺酰基)苯亚甲基]_4//-咪唑_4-酮及其盐可用于制备治疗心脑血管疾病的药物的用途。所述的心脑血管疾病优选血栓疾病。式I化合物及其盐可以有效抑制动脉血栓的形成， 用于预防冠心病、动脉粥样硬化、动静脉血栓、心绞痛、心肌梗塞、冠心病、心肌炎、缺血 性心肌病、心肌梗死、糖尿病心血管并发症、脑溢血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑卒中、 腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、周围血管病如阻塞性脉管炎、大动脉炎等 疾病中血栓的形成。同时，式I化合物及其盐还可有效抑制静脉血栓的形成，可用于预防静 脉血栓以及静脉血管炎症引发的血栓的形成。此外，式I化合物及其盐对动脉粥样硬化、高 胆固醇血症、高血脂等病症具有一定的改善作用，可以用于上述疾病的预防和辅助治疗。上述所述药学上可接受盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸盐、马来酸盐、 对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。更优选甲磺酸盐。式I化合物可根据中国专利1389458A和1597673A中描述或提及的合成方法制备。 式I化合物相关盐的合成方法， 一般地，可以通过与相应的酸反应来制备。当盐是一元 酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐或甲磺酸盐)，二元酸的氢盐形式如磷 酸二氢盐时，采用至少1摩尔当量的酸，通常采用摩尔量过量的酸。然而，当需要的盐是二元酸盐如硫酸盐时，通常应当采用合适和确定当量数据的酸。具体制备方法如下将式I化合物溶于适合的有机溶剂中(常用为四氢呋喃、甲醇)，加 入至少l当量的酸，搅拌24小时，减压浓縮至约原体积的30%，过滤，适量四氢呋喃洗涤， 重结晶，干燥，即得。为了证明本专利技术化合物具有心脑血管疾病保护活性，我们选取式I化合物甲磺酸盐即(Z)-l-甲基-l,5-二氢-2-氨基-5-[4-(甲磺酰基)苯亚甲基]-4/7-咪唑-4-酮甲磺酸盐(代号ZLJ-6) 进行以下实施例的药理试验。另外，以下同时列举了化合物制备的实施例。0 CH，SO，HZU-具体实施方式实施例1体外抗血小板聚集试验雄性SD大鼠，麻醉下分离颈总动脉，取血，以肝素抗凝。按照文献(徐叔云,药理实验方法学，第三版,2001:1281)制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，将抗凝血以150xg离心10min，吸出上层血浆，即是PRP;剩余血液再以3000xg离心15min，取上清液即为PPP。用PPP调整PRP中的血小板数为5xl08/ml。分别采用不同的诱导剂ADP(50pM)、花生四烯酸(300^ml)和胶原蛋白(6吗'ml)诱导血小板聚集，用NBY-6血小板聚集仪测定血小板的最大聚集率，按公式计算抑制率抑制率^Am。de广Atest)/A咖de,x100。/。，结果表明，化合物ZLJ-6可以抑制三种诱导剂引起的血小板聚集作用，且ZLJ-6的抑制作用与剂量呈较好的依赖关系。 结果见表l。从实验结果可知，化合物ZLJ-6具有抗血小板聚集活性，对多种诱导剂引起的血小板聚 集有抑制作用，说明该化合物是一广谱抗血栓化合物。表1 ZLJ-6体外对不同诱导剂引起的大鼠血小板聚集作用的影响(mean士SD, n=5)组别浓度ADP花生四烯酸胶原蛋白(uM)聚集率 抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的盐用于制备治疗心脑血管疾病的药物的用途。＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1、化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制备治疗心脑血管疾病的药物的用途。2、 权利要求1的用途，其中药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸 盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。3、 权利要求2的用途，其中药学上可接受的盐是甲磺酸盐。4、 权利要求1的用途，其中心脑血管疾病是血栓性疾病。5、 权利要求4的用途，其中血栓性疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：季晖，赖宜生，李立文，敖桂珍，张奕华，彭司勋，陈颖，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]