一种高纯度医药中间体酮酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种医药中间体酮酯的制备方法，特别公开了一种４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯的制备方法。该高纯度４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯的合成方法，用β－溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯，经酮基可逆反应后处理提纯，得到高纯度的４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯。本发明专利技术用廉价的溶剂甲苯代替大部分昂贵的四氢呋喃进行格氏反应，同时甲苯溶剂可以回收，降低了成本，便于生产，同时在使通过双滴加使４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯合成减少了副反应，合成收率得以提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药中间体酮酯的制备方法，特别涉及一种4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的制备方法。
技术介绍
4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯是一个普利类药物的重要中间体，J.Org.Chem.1988，53，836-84和Synth.Commun.1981，11(2)，943-946.中描述了用THF为溶剂的格氏试剂制备方法。该工艺使用了大量昂贵的溶剂THF，且不可回收，而且该工艺所做4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯含量不到90％，无法更高纯度的产品。EP387058中讲述了用苯甲醛与丙酮酸甲酯为起始原料合成高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。该工艺中使用了催化加氢的反应，工艺中工业生产设备投资大，反应路线长，成本高。
技术实现思路
本专利技术为了弥补现有技术的不足，提供了一种用廉价的溶剂代替昂贵的四氢呋喃进行格氏反应，降低了成本，便于生产，合成收率得以提高的高纯度医药中间体酮酯的制备方法。一种高纯度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法，用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯，经酮基可逆反应后处理提纯，得到高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。本专利技术的合成方法，以醚类溶剂与甲苯混合溶液为反应溶剂，制备格氏试剂。本专利技术的合成方法，醚类溶剂是乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃。本专利技术的合成方法，β-溴苯乙烷制得的格氏试剂与草酸二乙酯同时分别滴加入甲苯中，反应后经酸解，洗涤得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸-乙酯。本专利技术的合成方法，酮基可逆反应所用的试剂为氨基衍生物NH2-X。本专利技术的合成方法，氨基衍生物NH2-X中X为NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2，4、NHCONH2等，如联氨、羟氨、苯肼、2，4-二硝基苯肼、氨基脲等。本专利技术通过盐酸羟胺与粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反应，提纯得一稳定的中间体，用酸与该中间体反应，后用甲苯萃取以除水性杂质，浓缩得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。本专利技术用廉价的溶剂甲苯代替大部分昂贵的四氢呋喃进行格氏反应，同时甲苯溶剂可以回收，降低了成本，便于生产，同时在使通过双滴加使4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯合成减少了副反应，合成收率得以提高。所得的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯用氨基衍生物NH2-X(特别是盐酸羟胺)形成一稳定中间体，溶于水，用甲苯洗涤除去水溶杂质，再用酸破坏该中间体，用甲苯萃取除去水溶性杂质溶缩甲苯，直接得到高纯度的氧代。省去了高温减压的操作。该工艺中都用甲苯为有机介质，减去了各部中间体的脱溶过程，降减了成本，便于工业化。具体实施方式实施例1β-溴苯乙烷格氏试剂的制备在干燥过的500ml圆口瓶，配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入4.84g(0.2mol)Mg条及干燥过的四氢呋喃8g、甲苯8g及少量恒粒I2，从冷凝管经通N2保护，将37.4gβ-溴苯乙烷，84g甲苯混合均匀加入恒压漏斗中，滴加约6ml入到圆口瓶中，室温搅拌，待反应引发后，开始滴加β-溴苯乙烷及甲苯的混合液，滴加时温度保持在55-60℃，滴毕后保温反应一小时。所得β-溴苯乙烷格氏试剂用于下一步。实施例24-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的制备将上一步制备的β-溴苯乙烷格氏试剂倒入滴液漏斗中，在干燥过的500ml圆口瓶，配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入5.6g草酸二乙酯，从冷凝管上部通N2，进行置换，搅拌，冷却至10℃以下，再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏试剂，在5-10℃80分钟内分别滴到反应瓶中，保温15分钟，除去冰浴，搅拌30分钟后，将反应液倒入到装有18ml浓盐酸及60g冰的反应瓶中，搅拌约15分钟，分液，甲苯层用40ml水，40mlNaHCO3冷浴及20ml饱和的NaCl溶液依次洗1次后，减压浓缩得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯56.5克(含量55.0％)，收率75.4％。实施例34-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精制将66克(0.95mol)盐酸羟胺溶于200水中，降温至10℃滴加88克50％NaOH(1.1mol)水溶液，滴完升温至50℃，然后将上述例2制得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品200g溶于1000ml甲苯中，将此混合物滴加到反应液中，需1.5小时，滴完后，50℃保温反应3小时，分液，水层用660ml甲苯洗，然后加入660ml甲苯，升温至50℃，滴加172g(0.15mol)浓硫酸，保温反应1小时，分液，甲苯层用200ml水洗，200ml饱和NaCl水洗，浓缩得氧代90克，y＝79.5％，(含量97.2％)实施例44-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的制备将例1制得β-溴苯乙烷格氏试剂倒入滴液漏斗中，在干燥过的500ml圆口瓶，配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入加入5.6g草酸二乙酯，从冷凝管上部N2，进行置换，搅拌，，冷却至10℃以下，再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏试剂，在5-10℃80分钟内分别滴到反应瓶中，保温15分钟，除去冰浴，搅拌30分钟后，将反应液倒入到装有18ml浓盐酸及60g冰的反应瓶中，搅拌约15分钟，分液，甲苯层用40ml水，40mlNaHCO3冷浴及20ml饱和的NaCl溶液依次洗1次后，得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液124.8克(含量25.6.0％)，收率77.5％。实施例54-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精制将上述例4制得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液500克(0.63mol)加500克甲苯，往混有77克(1.1mol)盐酸羟胺510ml水，300克甲苯的溶液中滴加，保持温度50℃，三小时内滴加完毕，然后50℃反应3小时，分液，甲苯层，250ml水，60g NaHCO3混合，室温反应4小时，分液，2次水层合并，用1000ml甲苯洗，水层加入1000ml甲苯，加热至50℃，滴加105g浓硫酸，大约10分钟左右，50℃保温反应1小时，分液，甲苯层用200ml水洗，浓缩，得氧代120.5克(含量95.8％)。Y＝90.2％。权利要求1.一种高纯度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法，其特征是用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯，经酮基可逆反应后处理提纯，得到高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是以醚类溶剂与甲苯混合溶液为反应溶剂，制备格氏试剂。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征是醚类溶剂是乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是β-溴苯乙烷制得的格氏试剂与草酸二乙酯同时分别滴加入甲苯中，反应后经酸解，洗涤得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是酮基可逆反应所用的试剂为氨基衍生物NH2-X。6.如权利要求5所述的合成方法，其特征是氨基衍生物NH2-X中X为NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2，4、NHCONH2。7.如权利要求5所述的合成方法，其特征是通过盐酸羟胺与粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反应，提纯得一稳定的中间体，用酸与该中间体反应，后用甲苯萃取以除水性杂质，浓缩得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。全文摘要本专利技术公开了一种医药中间体酮酯的制备方法，特别公开了一种4－苯基－2－本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯的合成方法，其特征是：用β－溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯，经酮基可逆反应后处理提纯，得到高纯度的４－苯基－２－氧代－丁酸乙酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王素梅，邹宗加，
申请(专利权)人：济南久创化学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]