银杏酮酯与双嘧达莫的组合物及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有抗血小板凝聚作用的银杏酮酯与双嘧达莫的组合物及制备方法和应用。该组合物由重量比为银杏酮酯∶双嘧达莫＝１－１０∶１组成，其中银杏酮酯中含银杏黄酮６０－７８％，银杏内酯２．５－１０％，白果内酯２．５－１０％，银杏酸０．１－５ｐｐｍ；银杏内酯包括银杏内酯Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｊ。本发明专利技术银杏酮酯与双嘧达莫的组合物较普通银杏达莫制剂抗血小板凝聚和扩张冠状动脉作用的疗效更高、不良反应更少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种具有抗血小板凝聚作用的银杏 酮酯与双嘧达莫的组合物及制备方法和应用。
技术介绍
据统计资料显示，我国心脑血管疾病的患病率、发病率、死亡率 三十年来持续上升，由六十年代的死亡病因第七位跃居第一位，我国每年死于心脑血管疾病约有250万人，约占人口总病死率的50%,略低于 工业化发达国家。另有部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下残疾，生 活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。根据目前流行病学资料推测， 到2020年冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位因素。这些资料充分说明，心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未 来20年内人类致死、致残的"头号杀手"。因此，寻找心脑血管疾病的创新药物一直是医药界的一个热点。目前，人们基本上是采用长期服用中西药的方式来预防和治疗心脑 血管疾病。现临床应用较为广泛、具有代表性的西药有维脑路通及近年 来刚兴起的沙坦类等药物。虽然西药种类众多、更新较快，但其在发挥 作用的同时伴随副作用的发生始终是一个不可避免的缺点，因此往往导 致患者依从性降低、停止服药。由于中药具有标本兼治、毒副作用小、 可长期服用等优点，在心脑血管疾病的治疗中越来越占有举足轻重的地 位。近年来，中药制剂如复方丹参注射液(滴丸、胶囊)、地奥心血 康等药都曾在心脑血管疾病的临床治疗中发挥着主要作用，在抑制血小 板聚集、预防心、脑梗塞、缓解心绞痛、防止心脑血管意外发生方面具 有确切疗效，有着西药不可替代的优势。同时人们也在不断寻求中西药 物的结合，以充分发挥各自的特长，达到提高疗效降低不良反应的目的。银杏达莫复合制剂的研制成功，引起了人们广泛关注和研究。银杏叶是一种疗效确切，用途广泛的药物，它的提取物主要有效成分为黄酮(Flavonoids)和萜内酯，前者以槲皮素、山柰酚及异鼠李素及 其糖苷为主，后者以银杏内酯(Ginkgolides)及白果内酯(Bilobalide)为主。 临床验证银杏叶提取物对心、脑血管及外周血管循环障碍性疾病的疗效 颇为满意。当前主要用于治疗缺血性脑血管疾病及其引起的眩晕、听力 障碍、老年性痴呆、糖尿病神经病变、肺心病以及癫痫的辅助治疗。双 嘧达莫(DIP),又名潘生丁，是60年代合成的一种冠脉扩张及抗血小 板聚集药，临床用于冠心病、心绞痛及血栓等疾病的治疗。基础实验证明银杏黄酮内酯类化合物与双嘧达莫以一定比例配伍 使用具有以下协同作用①特异性拮抗血小板活化因子、抑制血小板聚 集，增强红细胞变形性、抑制中性粒细胞的趋化和聚集，降低血液粘度； ②改善动脉顺应性、增强静脉张力、抑制毛细血管的高渗透性，增加缺 血区域的血流灌注量；③清除自由基、稳定细胞膜、抑制兴奋性氨基酸 的神经毒性、增强缺血局部的组织代谢；④减少脑梗塞和心肌梗塞的面 积，对缺血心肌的保护作用明显，能改善缺血组织供血，降低耗氧量， 迅速修复因缺血而损伤的细胞组织。银杏叶黄酮内酯类化合物配以双嘧 达莫会起到协同作用，使扩张心、脑血管，改善心、脑循环，减少脑组 织损伤、促进脑功能恢复等作用更加显著。可用于治疗脑血栓、脑血管 痉挛、急慢性脑功能不全、颅脑外伤后遗症、缺血性心脏病、眩晕、突 发性耳聋、耳鸣、缺血性视网膜病变等疾病。临床使用报道，银杏达莫 在以上疾病的治疗中疗效显著，优于维脑路通、复方丹参注射液等心血 管疾病的经典治疗药物。由于银杏叶提取物与双嘧达莫配伍所取得的效果，近年来对两者组 合制剂的研究层出不穷，如CN03132997.7 、 CN03104645.2 、 CN200410013336.8、 CN200510125674.5等均公开了采用不同银杏叶提 取物与双嘧达莫组合制备的抗血小板凝聚的制剂。本专利技术申请人曾在中国专利CN99803683.8中公开了一种高含量的 银杏叶提取物(银杏酮酯，GBE50)及制备方法，在该专利技术中，通过特 定的处理方法获得的银杏叶提取物含银杏黄酮44一78%，银杏内酯2.5—10%，白果内酯2.5 — 10%，银杏酸0.1—5ppm;且该方法还可根据使 用目的不同调整其中各成分的含量比例。由于该专利技术银杏叶提取物的有 效物质含量较一般提取方法获得的提取物高，同时致敏物质含量低，因 此其用于治疗中的效果更好，安全性更高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于在中国专利CN99803683.8基础 上，优选高含量的银杏叶提取物银杏酮酯与双嘧达莫配伍，提供一种疗 效更高、不良反应更少的具有抗血小板凝聚和扩张冠状动脉作用的药物 组合物。本专利技术公开的抗血小板凝聚和扩张冠状动脉作用的药物组合物由 银杏叶提取物银杏酮酯与双嘧达莫组成，其重量比为银杏酮酯双嘧达 莫=1-10:1,其中银杏酮酯中含银杏黄酮60—78%，银杏内酯2.5 — 10%, 白果内酯2.5 — 10%，银杏酸0.1—5ppm;银杏内酯包括银杏内酯A、 B、 C和J。本专利技术所述银杏酮酯是采用中国专利CN99803683.8的方法优选后 制得的，具体制备步骤包括(1) 干燥银杏叶粉末用10-20倍重量的50%乙醇溶液回流提取两 次，合并两次提取滤液，在6(TC下真空浓縮至无醇，将浓縮液溶解于 3-5倍重量的水中并放置48小时，过滤.将滤液上大孔树脂和聚酰胺的 混和柱，分别用水、30%乙醇溶液、60%乙醇溶液和90%乙醇溶液洗脱；(2) 收集30%乙醇水溶液洗脱流分，减压浓縮除去乙醇，浓縮液 用乙酸乙酯萃取.将乙酸乙酯相在45t:以下减压蒸发，残留物用50% 乙醇水溶液加热溶解，放置24小时，银杏内酯结晶析出；分离结晶后 的母液减压蒸发，分别用活性炭和硅胶进行层柱分离，将所有白果内酯 和银杏内酯的部分分别收集，浓縮至干，与银杏内酯结晶合并得总萜内 酯(A)，总萜内酯的含量不低于80%;其中银杏内酯含量为40-80%， 包含银杏内酯A、 B、 C和J，白果内酯含量为20-40%;(3) 收集合并步骤(1)中60%乙醇水溶液洗脱流分和70%乙醇 水溶液洗脱流分，减压浓縮至无醇，浓縮物上聚酰胺柱，分别用10%、20%、 75%和卯％乙醇水溶液洗脱；取75%乙醇水溶液洗脱流分浓縮 至干，粉状物用无水乙醇溶解，上聚酰胺柱，分别用100%乙醇、70% 乙醇水溶液和20%乙醇水溶液洗脱；收集70%乙醇水溶液洗脱流分， 与适量硅胶混合，将混和物浓縮至干，分别用乙酸乙酯，乙醇洗脱；浓 縮乙醇洗脱部分至干得银杏黄酮(B)，总黄酮含量不低于80%;(4)取1-4份总萜内酯(A)和4-10份银杏黄酮(B)浸膏混合即得银杏 酮酯，其中含银杏黄酮60—78%,银杏内酯2.5 — 10%，白果内酯2.5 — 10%，银杏酸0.1—5ppm;银杏内酯包括银杏内酯A、 B、 C和J。本专利技术在研究中发现，在银杏酮酯与双嘧达莫组成的药物组合物 中，简单地增加药物组合物的用量并不能有效地提高药效，而当改变银 杏叶提取物中活性成分的组成，即提高银杏叶提取物中银杏黄酮的比例 时却能显著提高药物的整体效果。采用本专利技术上述方法获得的银杏酮酯 与双嘧达莫配伍组成的药物组合物，经腹腔注射对脑缺血再灌注损伤模 型动物血清GSH-Px活性的降低和脑组织MDA含量的升高具有显著的 对抗作用，且本专利技术的药物组合物对脑缺血再灌注损伤模型动物脑组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗血小板凝聚作用的银杏酮酯与双嘧达莫组合物，其特征在于该组合物由重量比为银杏酮酯∶双嘧达莫＝１－１０∶１组成，其中银杏酮酯中含银杏黄酮６０－７８％，银杏内酯２．５－１０％，白果内酯２．５－１０％，银杏酸０．１－５ｐｐｍ；银杏内酯包括银杏内酯Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｊ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王军，徐卫国，沈琴，韦亚芳，谢家骏，张国安，谢德隆，高崎，
申请(专利权)人：上海杏灵科技药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]