紫草素二甲醚衍生物的合成方法技术

一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法，属于医药技术领域。紫草素二甲基醚的２位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，其合成过程为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、再酰化制得。紫草素二甲基醚的６位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，其合成过程为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、还原、乙酰化、脱甲基化、水解、甲基化、再酰化制得。本发明专利技术以紫草素为原料，采用间接方法对紫草素进行选择性地甲基化，反应条件温和，收率较高，适合于大规模制备。这些化合物可用于抗肿瘤、抗炎、治疗烧烫伤等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是一种医药
的方法，具体是一种。
技术介绍
紫草(Lithospermum erythrohizon)为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。其主要有效成分为紫草素及其衍生物，具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。然而，紫草素的毒副作用和疏水性限制其临床应用。紫草素母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构可能是引起毒副作用的原因之一。我们在进行紫草素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究时发现，紫草素的萘茜母核甲基化后细胞毒作用下降，水溶性增加。紫草素的萘茜母核甲基化后产生两种异构体，即2位侧链异构体(2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌)和6位侧链异构体(6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌)。两种异构体的生物学活性可能有较大差异，韩国学者合成了一系列2位或6位烷基取代的5，8二甲氧基-1，4-萘醌类化合物(DMNQ)，并进行了拓扑异构酶抑制和抗肿瘤活性试验，发现6位异构体的活性强于2位异构体。以紫草素为原料，通过甲基化方法制备紫草素的二甲醚衍生物是比较方便的方法。但是，由于萘茜结构的特殊性，用通常方法直接甲基化只能得到二甲醚的2位侧链异构体，而且收率低。经对现有技术文献的检索发现，S.B.Katti等人在“Arnebin Derivatives foranticancer activity”(β，β-二甲基丙烯酰基紫草素的抗癌活性)，IndianJournal of Chemistry(《印度化学》)，18B，420-422，1979)用重氮甲烷在乙醚中处理β，β-二甲基丙烯酰紫草素得到并不是母核羟基甲基化的化合物，而是在苯环上并合一个吡咯环。紫草素二甲醚的6位侧链异构体的合成尚未见文献报道。为了克服上述不足，本专利技术提供了紫草素二甲基醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种。具体是紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物(即结构式I)和6位侧链异构体及其酯类衍生物(即结构式II)的合成新方法。该方法以紫草素为原料，采用间接方法对紫草素进行选择性地甲基化，反应条件温和，收率较高，适合于大规模制备。本专利技术是通过以下技术方案实现的本专利技术包括紫草素二甲基醚的2位侧链异构体和6位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，其中紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，为以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、再酰化制得；紫草素二甲基醚的6位侧链异构体的合成方法，为以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、还原、乙酰化、脱甲基化、水解、甲基化、再酰化制得。紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物见下结构式I和紫草素二甲基醚的6位侧链异构体及其酯类衍生物见下结构式II，其中R为H或COR′，R′为1-10个碳原子的饱和及不饱和烷基、芳烷基。这些化合物可用于抗肿瘤、抗炎、治疗烧烫伤等。 本专利技术涉及的紫草素二甲基醚的2位侧链异构体及其酯类衍生物结构式I的合成路线是 本专利技术涉及的紫草素二甲基醚及其酯类衍生物的2位侧链异构体结构式I的合成方法，具体包括如下步骤①将紫草素与15当量乙酸酐混合于无水吡啶中，在氮气保护下，于0℃～5℃搅拌反应8小时，得到三乙酰紫草素。②将三乙酰紫草素溶于甲醇/四氢呋喃(体积比4∶1)中，反应温度控制0℃以下，慢慢加入10％的K2CO3水溶液，反应2小时，得8-甲氧基紫草素。③将8-甲氧基紫草素溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，同时加入催化量的碘化钾，10当量碘甲烷，50当量无水碳酸钾，在氮气保护下，室温搅拌反应24小时，得到5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。④将5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌与相应酸在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化下反应制备酯类衍生物(结构式I)。本专利技术涉及的紫草素二甲基醚及其酯类衍生物的6位侧链异构体结构式II的合成路线是 本专利技术涉及的紫草素二甲基醚及其酯类衍生物的6位侧链异构体结构式II的合成方法，具体包括如下步骤①从紫草素出发，同结构式I的合成方法中四个合成步骤，同样得到5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。②将5，8-二甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌溶于无水二氯甲烷中，先后加入4当量乙酸和过量锌粉，在氮气保护下室温搅拌反应0.5小时，生成的还原产物不经纯化直接用于下一步反应。③在氮气保护下，将还原产物直接溶入过量的乙酸酐中，0.5小时后滴入干燥的三乙胺，室温反应0.5小时，得到5，8-二甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-二乙酰氧基萘。④将5，8-二甲氧基-2-(1’-乙酰基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-二乙酰氧基萘溶于乙睛中，充分搅拌，慢慢滴入硝酸铈铵水溶液，室温搅拌反应0.5小时，得到5，8-二乙酰氧基-6-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。⑤将5，8-二乙酰氧基-6-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌溶于甲醇/四氢呋喃(体积比1∶1)中，反应温度控制0℃以下，慢慢加入5％的Ce2CO3水溶液，继续反应1小时，得5-甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-8-羟基-1，4-萘醌。⑥将5-甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-8-羟基-1，4-萘醌溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(或乙睛或二甲基亚砜)中，同时加入催化量的碘化钾，10当量碘甲烷或硫酸二甲酯，10当量无水碳酸钾，氮气保护下室温搅拌反应24小时，得到5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌。⑦将5，8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌与相应酸在DCC和DMAP催化下反应制备酯类衍生物(结构式II)。具体实施例方式下面对本专利技术的实施例作详细说明本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1合成5，8-二乙酰氧基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1，4-萘醌(2)称取紫草素100mg(0.347mmol)，以无水吡啶10ml溶解，加15倍当量的醋酸酐。用冰浴控制反应温度为0℃～5℃，在氮气保护下反应8小时。加入乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗涤数次，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯。粗产品用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶10)洗脱得到橙黄色标题化合物(2)134.3mg，收率93.4％。其表征参数为mp102-104℃，1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.38(d，2H，J＝1.2HZ，HAr)，6.66(s，1HQuin)，5.87(dd，1H，J＝7.2，3.3Hz，＝CH)，5.07(t，1H，J＝7.8Hz，OCH)，2.44~2.32(m，8H，CH2，，2Ar-OCOCH3)，2.18(s，3H，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种紫草素二甲醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括紫草素二甲基醚的２位侧链异构体和６位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，其中：紫草素二甲基醚的２位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、再酰化制得；紫草素二甲基醚的６位侧链异构体及其酯类衍生物的合成方法，为：以紫草素为原料，经乙酰化、水解、甲基化、还原、乙酰化、脱甲基化、水解、甲基化、再酰化制得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李绍顺，周文，徐德锋，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]