本发明专利技术提供了能够免疫特异性结合ｈＬＩＧＨＴ多肽的抗体，例如完全人源性抗体。本发明专利技术还提供了编码免疫特异性结合ｈＬＩＧＨＴ多肽的抗体（例如完全人源性抗体）的分离的核酸。本发明专利技术进一步提供了包含编码免疫特异性结合ｈＬＩＧＨＴ多肽的抗体（例如完全人源性抗体）的核酸的载体和宿主细胞。本发明专利技术还提供了免疫特异性结合ｈＬＩＧＨＴ多肽的抗体（例如完全人源性抗体）的制备方法。本发明专利技术还提供了治疗个体中ｈＬＩＧＨＴ－介导的疾病的方法，其包括向该个体施用免疫特异性结合ｈＬＩＧＨＴ多肽的抗体，例如完全人源性抗体。在优选的实施方案中，本发明专利技术提供的抗ｈＬＩＧＨＴ抗体能够减少、抵消或以其它方式抑制体内的ｈＬＩＧＨＴ生物活性（例如，ｈＬＩＧＨＴ介导的ＣＣＬ２０、ＩＬ－８或ＲＡＮＴＥＳ从表达ｈＬＩＧＨＴ受体的细胞的生成或分泌）。本发明专利技术还提供了在样本中检测ｈＬＩＧＨＴ的方法，以及在例如患有疾病（其中ｈＬＩＧＨＴ活性是有害的）的人类个体体内减少、抵消或以其它方式抑制ｈＬＩＧＨＴ活性的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明拮抗型人LIGHT特异性人源性单克隆抗体 引言 本专利技术提供了免疫特异性结合人LIGHT(hLIGHT)(淋巴毒素样，显示可诱导的表达并与HSV糖蛋白D竞争HVEM，由T淋巴细胞表达的受体(lymphotoxin-like，exhibits inducible expression，competes with HSVglycoprotein D for HVEM，a receptor expressed by T lymphocytes))多肽、hLIGHT多肽片段或其它hLIGHT表位的抗体。在部分实施方案中，所述抗体为完全人源性抗体，优选完全人源性单克隆抗体，该抗体免疫特异性结合hLIGHT多肽、hLIGHT多肽片段或hLIGHT表位。本专利技术还提供了编码免疫特异性结合hLIGHT多肽、hLIGHT多肽片段或hLIGHT表位的抗体的分离的核酸。本专利技术进一步提供了包含免疫特异性结合hLIGHT多肽、hLIGHT多肽片段或hLIGHT表位的抗体的编码核酸的载体或宿主细胞，以及制备免疫特异性结合hLIGHT多肽、hLIGHT多肽片段或hLIGHT表位的抗体的方法。本专利技术还提供了采用本专利技术提供的抗hLIGHT抗体在体内抑制hLIGHT生物活性和/或治疗或以其它方式控制患者体内hLIGHT介导的疾病的方法。
技术介绍
LIGHT(淋巴毒素样，显示可诱导的表达并与HSV糖蛋白D竞争HVEM，由T淋巴细胞表达的受体(lymphotoxin-like，exhibits inducibleexpression，competes with HSV glycoprotein D for HVEM，a receptorexpressed by T lymphocytes))是一种潜在的细胞因子靶标，已显示它与慢性炎性自身免疫疾病的过程相关(Mauri等人，1998Immunity 821-30)。作为配体的TNF超家族(TNFSF)的一员，LIGHT也被称为TNFSF 14或CD258。LIGHT在激活后以严格调节的方式在T细胞表面表达，其在4小时内出现，在12-24小时达到峰值，并在48小时消失(Castellano等人.2002J Biol Chem27742841-51)。然而，LIGHT还以可测水平组成性地存在于不成熟树突细胞的表面(Tamada等人，2000J Immunol 1644105-10)以及在肠部的T细胞和自然杀伤(NK)细胞表面(Cohavy等人，2005J Immunol 174646-53)。LIGHT通过与包括淋巴毒素β受体(LTβR)(Crowe等人，1994Science 264707-10，Browning等人，1997J Immunol 1593288-98)、疱疹病毒进入调节子(HVEM)(Montgomery等人，1996Cell 87(3)427-36)以及诱骗受体3(DcR3)(Yu等人，1999J Biol Chem 27413733-6)在内的三个TNF超家族受体的结合介导其生物作用。 以抑制性LTβR-Fc融合蛋白治疗的小鼠减少了结肠炎CD4+CD45RBhlgh T细胞转移模型、CD4+T细胞介导的病理的炎性症状(Mackay等人，1998Gastroenterology 1151464-75)。另外，已显示LIGHT的组成性转基因T细胞特异性表达导致严重的肠炎，并有自身免疫样病理表现，类似人的炎症性肠病(IBD)(Wang等人，2005J Immunol 1748173-82；Shaikh等人，2001J Immunol 1676330-7；Wang等人，2001J Immunol 1675099-105；Wang等人，2004J Clin Invest 113826-35)。当来自LIGHT转基因动物的肠系膜淋巴结细胞被转移至RAG-/-时，表达LIGHT的淋巴细胞可诱导IBD样症状(例如人Crohn疾病、裂开性溃疡、回肠炎的细胞因子特征，以及结肠IFN-γ和TNF的增加)(Wang等人2005J Immunol 1748173-82)。在人类疾病中，可在具有活动性Crohn病的患者体内观察到LIGHT表达的上升(Cohavy等人，2005J Immunol 174646-53；Wang等人，2005J Immunol1748173-82；Wang等人，2004J Clin Invest 113826-35；Cohavy等人，2004J Immunol 173，251-8)。另外，已显示LIGHT在IBD患者的肠T细胞中有所上升(Cohavy等人，2004J Immunol 173251-8)。遗传证据也支持LIGHT在IBD中的作用(Granger等人，2001J Immunol 1675122-8；Rioux等人，2000Am J Hum Genet 661863-70；Low等人，2004Inflamm Bowel Dis 10173-81；Bonen和Cho 2003Gastroenterology 124521-36)。 此外，已显示CCL20-CCR6信号转导与IBD有关，而LIGHT诱导人结肠上皮细胞系HT29.14s分泌CCL20。在人类研究中，已发现结肠的上皮细胞为IBD患者的主要CCL20来源，且CCL20表达在人IBD患者中上升(Kwon等人，2002Gut 51818-26；Kaser等人，2004J Clin Immunol 2474-85)。 hLIGHT还与移植物抗宿主病(GVHD)相关。例如，已显示LIGHT向T细胞提供了强共刺激活性，提高了Th1细胞因子独立于B7-CD28途径的扩增和生成(例如，参见Tamada等人，2000J.Immunol.1644105-4110)。阻断抗HVEM单克隆抗体、HVEM-Ig或LTβR融合蛋白对LIGHT-HVEM的共刺激，可以抑制同种异体T细胞应答(例如，参见Tamada等人，2000J.Immunol.1644105-4110；Harrop等人，19998J.Immunol.1611786)。此外，体内施用LTβR-Ig或小鼠抗LIGHT抗体可在小鼠急性GVHD模型中抑制抗宿主细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答(Tamada等人，2000Nat.Med.6283-289)。 尽管如上所示的讨论显示了LIGHT在炎性疾病(例如IBD或GVHD)中的作用，目前为止还没有人源性抗人LIGHT抗体被制备，也没有任何人源性抗人LIGHT抗体或人源性单克隆抗人LIGHT抗体显示出对人LIGHT生物活性具有拮抗作用。因此，仍然需要识别能够用于人类炎性疾病治疗的疗法(例如抗LIGHT疗法)。本专利技术引用或讨论的参考文献不应视为承认其为本专利技术的现有技术。 专利技术概述 本专利技术提供了免疫特异性结合hLIGHT多肽、hLIGHT多肽片段或hLIGHT表位的抗体，例如完全人源性抗体。本专利技术还提供了编码免疫特异性结合hLIGHT多肽、hLIGHT多肽片段或hLIGHT表位的抗体(例如完全人源性抗体)的分离的核酸。本专利技术还提供了包含免疫特异性结合hLIGHT多肽、hLIGHT多肽片段或hLI本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种特异性结合ｈＬＩＧＨＴ表位的分离的抗体，其中该抗体与ｈＬＩＧＨＴ表位的结合被以下抗体以剂量依赖方式竞争性阻断： （ａ）Ｅ１抗体（ＡＴＣＣ录入号ＰＴＡ－７７２９）、Ｅ１３抗体（ＡＴＣＣ录入号ＰＴＡ－７８４２）或Ｅ６３抗体（ＡＴＣＣ录入号ＰＴＡ－７８１８），或者 （ｂ）Ｆ１９抗体（ＡＴＣＣ录入号ＰＴＡ－７８１９）或Ｆ２３抗体（ＡＴＣＣ录入号ＰＴＡ－７７２８）， 并且所述与ｈＬＩＧＨＴ表位的结合不被以下两种抗体同时阻断： （ａ）所述Ｅ１抗体和所述Ｆ１９抗体， （ｂ）所述Ｅ１抗体和所述Ｆ２３抗体， （ｃ）所述Ｅ１３抗体和所述Ｆ１９抗体， （ｄ）所述Ｅ１３抗体和所述Ｆ２３抗体， （ｅ）所述Ｅ６３抗体和所述Ｆ１９抗体，或者 （ｆ）所述Ｅ６３抗体和所述Ｆ２３抗体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文W格兰杰，加藤伸一郎，卡尔F瓦莱，
申请(专利权)人：协和发酵麒麟株式会社，拉霍拉敏感及免疫学研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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