α,β不饱和酰胺化合物制造技术

本发明专利技术提供下述式(I)所表示的具有抗癌活性等的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐等[式中，A表示可具有取代基的杂环二基，R1表示氢原子或可具有取代基的低级烷基，R2表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的脂肪族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基，X表示‑O‑、‑S‑、‑SO2‑、‑NRX1‑(式中，RX1表示氢原子或低级烷基)、‑CHRX2‑(式中，RX2表示氢原子或羟基)、‑CH＝CH‑、‑CO‑或‑NH‑CO‑，n1和n2相同或不同，分别表示0或1]。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α,β不饱和酰胺化合物相关申请的参考本专利申请要求基于2015年12月24日提出的日本申请特愿2015-252234号的优先权，该日本申请的全部公开内容通过引用而成为本申请专利技术的公开的一部分。
本专利技术涉及具有抗癌活性等的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐等。
技术介绍
间皮瘤是以胸膜、腹膜和心包作为主要发生部位的、来源于间皮细胞的肿瘤的总称。虽然存在恶性和良性，但间皮瘤的5年生存率为10％以下，预后差，强烈期望建立其治疗方法。在胸膜和腹膜发生的间皮瘤大多因石棉而发生，已知具有平均40年以上的长的潜伏期(AnnalsofOncology,2015,26,1649-1660)。另外，间皮瘤大多显示出治疗抵抗性，对手术疗法、放射疗法或化学疗法中的任一治疗都为低敏感性。作为化学疗法，使用顺铂与培美曲塞的并用疗法(JournalofClinicalOncology,2003,21,2636-2644)，但平均生存期为约12个月。肺癌是肺的气管、支气管或肺泡的一部分细胞因某种原因癌化后的癌症。难以早期发现，5年生存率为15％以下，预后差(OncoTargetsandTherapy,2016,9,1023-1028)，期望进一步建立治疗方法。卵巢癌是在位于子宫两侧的卵巢发生的癌症，根据其发生部位而存在上皮性、胚细胞性、性索间质性等的种类，但90％以上是上皮性的癌症。5年生存率为45％以下。据报道，在世界范围内一年有15000人的死亡例(BestPractice&ResearchClinicalObstetricsandGynaecology,2016,S1521-6934,30091-30098)，期望建立治疗方法。肝癌大致分为原发性肝癌和从其他脏器转移来的转移性肝癌这两种。原发性肝癌存在肝细胞癌和胆管细胞癌。原发性肝癌大多是肝细胞癌。原发性肝癌是预后不良的癌症，据报道肝细胞癌的5年生存率为12-28％、胆管细胞癌的5年生存率为25-40％(JournalofGastrointestinalsurgery,2014,18,2136-2148)。由于是复发也多、全身化学疗法难以生效的癌症，因此，期望进一步建立治疗方法。作为α,β不饱和酰胺化合物，已知例如作为褪黑色素受体激动剂的具有取代有芳基氧基的苯基的α,β不饱和酰胺化合物(参考专利文献1)、作为合成橡胶构成成分的具有取代有芳基氧基的苯基的α,β不饱和酰胺化合物(参考专利文献2)、作为蛋白激酶抑制剂的具有取代有杂芳基氨基的苯基的α,β不饱和酰胺化合物(参考专利文献3)、作为热休克蛋白70(Heatshockprotein70)抑制剂的具有取代有杂芳基硫基的苯基的α,β不饱和酰胺化合物(参考专利文献4)、作为钠-钾交换体抑制剂的具有取代有芳基氧基的吡啶基的α,β不饱和酰胺化合物(参考非专利文献1)、作为上皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor)抑制剂的具有取代有苯胺基的喹啉基的α,β不饱和酰胺化合物(参考专利文献5)、作为酪氨酸激酶的抑制剂的具有3-氰基喹啉基的α,β不饱和酰胺化合物(参考专利文献6)和作为上皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor)抑制剂的具有氨基嘧啶基的α,β不饱和酰胺化合物(参考专利文献7)等。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第1999/048859号小册子专利文献2：欧洲专利申请公开第409565号说明书专利文献3：国际公开第2009/051822号小册子专利文献4：国际公开第2011/022440号小册子专利文献5：国际公开第2004/032909号小册子专利文献6：美国专利第6002008号说明书专利文献7：国际公开第2015/188777号小册子非专利文献非专利文献1：Bioorganic&MedicinalChemistry、2004年、第12卷、5039-5056页
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有抗癌活性等的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐等。本专利技术涉及以下的(1)～(37)。(1)下述式(I)所表示的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐：[式中，A表示可具有取代基的杂环二基，R1表示氢原子或可具有取代基的低级烷基，R2表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的脂肪族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基，X表示-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中，RX1表示氢原子或低级烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氢原子或羟基)、-CH＝CH-、-CO-或-NH-CO-，以及n1和n2相同或不同，分别表示0或1]。(2)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由色满二基、5,6,7,8-四氢喹啉二基、喹啉二基、吡啶二基、异喹啉二基、萘啶二基和5,6,7,8-四氢异喹啉二基组成的组中的杂环二基。(3)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为色满二基。(4)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)、(A1-4)、(A1-5)、(A1-6)、(A1-7)和(A1-8)组成的组中的杂环二基：{式中，-[X]表示式(A-1)所表示的基团的键合位置，(式中，X、R2和n2分别与(1)中记载的定义相同)-[ACP]表示式(A-2)所表示的基团的键合位置，(式中，R1和n1分别与(1)中记载的定义相同)}。(5)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为5,6,7,8-四氢喹啉二基。(6)如(1)记载的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为下述式(A2-1)或(A2-2)所表示的杂环二基：(式中，-[X]和-[ACP]分别与(4)中记载的定义相同)。(7)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为喹啉二基。(8)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由下述式(A3-1)、(A3-2)、(A3-3)、(A3-4)、(A3-5)、(A3-6)、(A3-7)、(A3-8)和(A3-9)组成的组中的杂环二基：(式中，-[X]和-[ACP]分别与(4)中记载的定义相同)。(9)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为吡啶二基。(10)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由下述式(A4-1)、(A4-2)、(A4-3)和(A4-4)组成的组中的杂环二基：(式中，-[X]和-[ACP]分别与(4)中记载的定义相同)。(11)如(1)所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为异喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所表示的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.24 JP 2015-2522341.下述式(I)所表示的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，式中，A表示可具有取代基的杂环二基，R1表示氢原子或可具有取代基的低级烷基，R2表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的脂肪族杂环基或可具有取代基的芳香族杂环基，X表示-O-、-S-、-SO2-、-NRX1-(式中，RX1表示氢原子或低级烷基)、-CHRX2-(式中，RX2表示氢原子或羟基)、-CH＝CH-、-CO-或-NH-CO-，以及n1和n2相同或不同，分别表示0或1。2.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由色满二基、5,6,7,8-四氢喹啉二基、喹啉二基、吡啶二基、异喹啉二基、萘啶二基和5,6,7,8-四氢异喹啉二基组成的组中的杂环二基。3.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为色满二基。4.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由下述式(A1-1)、(A1-2)、(A1-3)、(A1-4)、(A1-5)、(A1-6)、(A1-7)和(A1-8)组成的组中的杂环二基，式中，-[X]表示式(A-1)所表示的基团的键合位置，-[ACP]表示式(A-2)所表示的基团的键合位置，式中，X、R2和n2分别与权利要求1中记载的定义相同，式中，R1和n1分别与权利要求1中记载的定义相同。5.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为5,6,7,8-四氢喹啉二基。6.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为下述式(A2-1)或(A2-2)所表示的杂环二基，式中，-[X]和-[ACP]分别与权利要求4中记载的定义相同。7.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为喹啉二基。8.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由下述式(A3-1)、(A3-2)、(A3-3)、(A3-4)、(A3-5)、(A3-6)、(A3-7)、(A3-8)和(A3-9)组成的组中的杂环二基，式中，-[X]和-[ACP]分别与权利要求4中记载的定义相同。9.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为吡啶二基。10.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为选自由下述式(A4-1)、(A4-2)、(A4-3)和(A4-4)组成的组中的杂环二基，式中，-[X]和-[ACP]分别与权利要求4中记载的定义相同。11.如权利要求1所述的α,β不饱和酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，可具有取代基的杂环二基中的杂环二基为异喹啉二基。...

【专利技术属性】
技术研发人员：檀上友浩，藤原克昭，西川知之，中岛雄大，大坪伸将，清家稔博，
申请(专利权)人：协和发酵麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP