ｃ－ＭＥＴ的杂环抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供可用作ｃ－Ｍｅｔ酪氨酸激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术也提供包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物和在各种增殖性疾患的治疗中使用这些组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景本专利技术涉及可用作c-Met抑制剂的化合物。肝细胞生长因子(HGF)也被称为扩散因子(scatter factor)，是一种多功能的生长因子，它通过诱导有丝分裂发生和细胞运动来增强转化和肿瘤形成。进而，HGF通过刺激细胞经过各种信号发送途径运动和侵袭来促进转移。为了产生细胞效应，HGF必须与其受体c-Met(一种受体酪氨酸激酶)结合。c-Met是一种普遍表达的杂二聚蛋白质，包含50千道尔顿(kDa)α-亚单位和145kDa β-亚单位，在各种类型的人类癌症中以显著的百分比过度表达，并且经常在原发性肿瘤与转移之间的过渡期间扩增。c-Met也在动脉粥样硬化和肺纤维化中有牵连。因此，迫切需要开发可用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物。专利技术概述已经发现，本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物作为c-Met抑制剂是有效的。因此本专利技术的特征在于具有下式的化合物：或者其药学上可接受的盐或前药，其中每个R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Z、LA、LB和RB是如本文定义的。本专利技术也提供药物组合物，它包括式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。另外，本专利技术提供在患者中治疗增殖性疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，该方法包括对该患者给予治疗有效剂量的式I化合物或其药物组合物。专利技术的详细说明定义和通用术语本文应当适用下列定义，另有指示除外。出于本专利技术的目的，化学元素将根据元素周期表(CAS版)和Handbook of Chemistryand Physics，75th Ed.1994加以鉴别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5thEd.，Smith，M.B.and March，J.，eds.John Wiley & Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。正如本文所述，本专利技术化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本专利技术的特定大类、小类和种类所例证的。将被领会的是，措辞“可选被-->取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。正如本文所述，当术语“可选被取代的”位于一个列表之前时，所述术语涉及该列表中所有随后可取代的基团。例如，如果X是卤素；可选被取代的C1-3烷基或苯基；X可以是可选被取代的烷基或可选被取代的苯基。同样，如果术语“可选被取代的”跟在一个列表之后，所述术语也涉及该在先列表中所有可取代的基团，另有指示除外。例如：如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X可选地被JX取代，那么C1-3烷基和苯基都可以可选地被JX取代。正如对本领域普通技术人员来说是显而易见的，诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3等基团将不被包括在内，因为它们不是可取代的基团。如果取代基原子团或结构没有被确定或限定为“可选被取代的”，该取代基原子团或结构是未取代的。本专利技术所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。除非另有说明，脂族基团团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂族基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。本文所用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链的饱和碳链。本文所用的术语“亚烷基(alkylene)”代表饱和的二价烃基团，从直链或支链饱和烃上除去两个氢原子而得到，以亚甲基、亚乙基、亚异丙基等为例。本文所用的术语“烯基”代表一价直链或支链烃基团，含有一条或多条碳-碳双键。本文所用的术语“炔基”代表一价直链或支链烃基团，含有一条或多条碳-碳叁键。本文所用的术语“次烷基(alkylidene)”代表二价直链烷基连接基团。术语“环脂族基团”(或“碳环”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意个别的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基团的进一步实例包括环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基团”或“杂环的”表示单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，并且具有单一的与分子其余部分连接的点。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基团”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中-->一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至8个环成员。杂环的实例包括但不限于下列单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫代吗啉代基、3-硫代吗啉代基、4-硫代吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫或磷的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或者杂环的可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。本文所用的术语“不饱和的”意味着该结构部分具有一个或多个不饱和单元。本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物：或者其药学上可接受的盐或前药，其中：ＬＡ选自－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ４－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４－、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ４Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－、－ＮＲ４Ｃ（Ｓ）ＮＲ４－或－Ｃ（Ｒ４）２Ｑ－，其中Ｑ是－ＮＲ５－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）２－；Ｘ是氢、卤素、－ＯＨ、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＣＮ或－Ｎ（Ｒ５）２，或者Ｘ与ＬＡ的Ｃ（Ｒ４）２一起构成５－或６－元杂芳族环，含有１至２个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一至五个ＲＡｒ２取代；Ｒ是卤素、－Ｒ６、－ＯＲ６、－ＳＲ６、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－８脂族基团）、可选被Ｒ６取代的Ｐｈ、可选被Ｒ６取代的－Ｏ（Ｐｈ）、可选被Ｒ６取代的－ＣＨ２（Ｐｈ）、可选被Ｒ６取代的－ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ６）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、－ＮＲ６ＣＯ↓［２］Ｒ６、－ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、－ＮＲ６ＮＲ６ＣＯ↓［２］Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＯ↓［２］Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ６）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ６）２、－ＮＲ６ＳＯ↓［２］Ｒ６、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ６）２、－Ｃ（＝ＮＨ）－Ｎ（Ｒ６）２或－（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６，其中ｙ是１至４；或者同一碳原子上的两个Ｒ一起是＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ７、＝ＮＮ（Ｒ７）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、＝ＮＮＨＣＯ↓［２］（Ｃ１－８脂族基团）、＝ＮＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ１－８脂族基团）或＝ＮＲ７；每个ＲＡｒ１或ＲＡｒ２独立地选自卤素、－Ｒ６、－ＯＲ６、－ＳＲ６、可选被一至五个Ｒ６取代的Ｐｈ、可选被一或多个Ｒ６取代的－Ｏ（Ｐｈ）、可选被一至五个Ｒ６取代的－（ＣＨ２）ｙ（Ｐｈ）、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ６）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、－ＮＲ６ＣＯ↓［２］Ｒ６、－ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、－ＮＲ６ＮＲ６ＣＯ↓［２］Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＯ↓［２］Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-9-18 60/845,3561.具有下式的化合物：或者其药学上可接受的盐或前药，其中：LA选自-C(O)NR4-、-C(S)NR4-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)-、-NR4C(S)-、-NR4S(O)2-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(S)NR4-或-C(R4)2Q-，其中Q是-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X是氢、卤素、-OH、-OR5、-SR5、-CN或-N(R5)2，或者X与LA的C(R4)2一起构成5-或6-元杂芳族环，含有1至2个选自N、O或S的杂原子；每个Y1或Y2是N或CH，其中至少一个Y1或Y2必须是N；Z是-S-或-CH＝CH-；每个R1独立地是氢或者C1-4脂族基团，可选地被独立选自如下的取代基取代：卤素、-OH、-OR5、-SR5、-NO2、-CN或-N(R5)2，或者键合于同一碳原子的两个R1基团构成3-5元环，可选地含有1-2个选自N、O或S的原子；R2是氢、卤素或C1-4脂族基团，或者R2和R3与它们所键合的碳一起构成6-元芳基或5-6元杂芳基环，其中每个环可选地被至多两个RAr1取代；R3是C1-8脂族或C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基；5-10元杂芳基，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基可选地被一至五个RAr1取代，或者R3和R2一起构成6-元芳基或5-6元杂芳基环，其中每个环可选地被至多两个RAr1取代；每个R4独立地是氢或者C1-4脂族基团，可选地被1-5个独立选自如下的基团取代：卤素、C1-4脂族基团、卤代(C1-4脂族基团)、OR5、O(卤代(C1-4脂族基团))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2；LB是RB与LB所键合的碳之间的共价键，或者是饱和或不饱和的C1-4次烷基链，它可选地被1-5个独立选自如下的基团取代：卤素、C1-4脂族基团、卤代(C1-4脂族基团)、OR5、O(卤代(C1-4脂族基团))、NO2、CN、CO2R5、C(O)N(R5)2或N(R5)2，其中所述次烷基链的至多两个饱和碳被-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)N(R5)N(R5)-、-CO2-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)CO2-、-N(R5)S(O)2-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)N(R5)-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-S-、-SO-、-S(O)2-或-S(O)2N(R5)-代替；RB是氢、C1-8脂族基团、C3-C8环脂族基团，可选地被R取代；6或10元芳基环；5-10元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；或者3-10元杂环基环，具有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环可选地被一至五个RAr2取代；R是卤素、-R6、-OR6、-SR6、-OC(O)(C1-8脂族基团)、可选被R6取代的Ph、可选被R6取代的-O(Ph)、可选被R6取代的-CH2(Ph)、可选被R6取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)N(R6)2、-OC(O)N(R6)2、-S(O)2R6、-SO2N(R6)2、-S(O)R6、-NR6SO2N(R6)2、-NR6SO2R6、-C(＝S)N(R6)2、-C(＝NH)-N(R6)2或-(CH2)yNHC(O)R6，其中y是1至4；或者同一碳原子上的两个R一起是＝O、＝S、＝NNHR7、＝NN(R7)2、＝NNHC(O)R7、＝NNHCO2(C1-8脂族基团)、＝NNHSO2(C1-8脂族基团)或＝NR7；每个RAr1或RAr2独立地选自卤素、-R6、-OR6、-SR6、可选被一至五个R6取代的Ph、可选被一或多个R6取代的-O(Ph)、可选被一至五个R6取代的-(CH2)y(Ph)、-NO2、-CN、-N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)N(R6)2、-NR6CO2R6、-NR6NR6C(O)R6、-NR6NR6C(O)N(R6)2、-NR6NR6CO2R6、-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿罗诺夫，J科姆，J考特，D戴宁格尔，D劳弗，李磐，K麦金蒂，S南塔库玛，D斯塔莫斯，K坦纳，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]