伏立康唑和抗真菌的CYP2C19抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术提供一种包含特定量和重量比例的伏立康唑和抗真菌ＣＹＰ２Ｃ１９抑制剂的治疗组合。还提供包含伏立康唑和抗真菌ＣＹＰ２Ｃ１９抑制剂的组合物、单元剂型和试剂盒，及其用于治疗真菌感染的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种包含伏立康唑的新的联合治疗。专利技术的
技术介绍
EP-A-440372中公开了(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，也被称为伏立康唑；参见具体实施例7。伏立康唑具有以下结构 用于治疗真菌感染。伏立康唑的药代动力学具有可饱和的代谢特征，导致随着剂量水平的增加接触呈非线性增长。而且，在受试者之间药物接触的区别达到显著程度。伏立康唑被细胞色素P450同功酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢。N-氧化的主要循环代谢产物的结构式如下 我们发现伏立康唑的代谢很大程度上取决于被治疗受试者的基因型。一种基因型大量代谢伏立康唑，导致伏立康唑自体内快速消除，因而伏立康唑血浆水平低(范围从大约0.6至大约1.4μg/ml)。在本说明书中将这种基因型称作“强代谢者”。第二种基因型以伏立康唑的少量代谢为特征在这种基因型中，伏立康唑的消除十分缓慢，因此在体内保持比较高的水平(范围从大约3.5至大约5.5μg/ml)。在本说明书中将这种基因型称作“弱代谢者”。通常认为基因型归因于隐性基因同型结合的强代谢者大约占白种人的73％，大约占日本人的大约35％；异质结合的强代谢者大约占白种人的25％，大约占日本人的46％。相对而言，弱代谢者大约占白种人的2％，大约占日本人的19％。现在认为基因型之间关于伏立康唑代谢作用的差异取决于细胞色素P450 2C19(下称CYP2C19)在体内存在的程度CYP2C19酶存在于强代谢者当中，而弱代谢者缺乏这种功能性酶。例如，参见M de Morais，GWilkinson，J Blaisdell等的J.Biol.Chem.(1994)，269，15419-15422(全文引入作为参考)。事实上，伏立康唑不作剂量调整而既给药于强代谢者也给药于弱代谢者。然而，伏立康唑强代谢者产生治疗效果的充分血浆浓度需要高的药物剂量通常推荐的日剂量为400mg(200mg，每日两次)。这一剂量在弱代谢者中产生更高的全身性接触，导致不良副反应。而且，药物被强代谢者快速消除需要化合物每日给药两次以保证全天维持血浆浓度产生治疗效果。如果伏立康唑是通过患者自己给药，则一日两次的疗法将引起患者顺从性问题。M.Ghannoum，N.Isham，M.Hossain和D.Sheehan，Int.J.Infect.Dis.(2002)，Vol.6Supp.2，2S50公开了伏立康唑和抗真菌剂包括两性霉素B、AbelcetTM、5-氟胞嘧啶和氟康唑的体外组合，研究了其对于一定范围微生物的协同作用机制。声称伏立康唑和氟康唑的组合为39％加合的和61％中性。M.Ghannoum，N.Isham和D.Sheehan，Abstracts of theInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherepy(2002)42，385也公开了体外伏立康唑和两性霉素B、AbelcetTM、氟康唑、米卡芬净、雷夫康唑和卡铂芬净的组合。声称伏立康唑和氟康唑的组合为100％的中性，即没有观察到协同作用机制。H.J.Scherpbier，M.I.Hilhorst和T.W.Kuijpers，Clin.Infect.Dis.(2003)37，828公开了用抗逆转录病毒药组合治疗AIDS患者，报道蛋白酶抑制剂和伏立康唑之间的相互作用，加入患者疗法的伏立康唑用来治疗食道念珠菌病。相互作用涉及肝功能损伤和洛匹那韦、奈韦拉平、安泼那韦血浆浓度的升高。没有测定患者的伏立康唑血浆浓度。N.Wood，K.Tan，L.Purkins，G.Layton，J.Hamlin，D.Kleinermans和D.Nichols，Br.J.Clin.Pharmacol.(2003)56，56公开了测定质子泵抑制剂奥美拉唑，一种CYP2C19抑制剂，对于伏立康唑稳态药代动力学的影响的研究。该研究结论为奥美拉唑对于伏立康唑接触没有临床相关性影响，建议对于开始奥美拉唑治疗的患者无需调整伏立康唑的给药剂量。希望专利技术一种伏立康唑的疗法以消除或减小受试者之间的差异性。而且，期望专利技术一种伏立康唑疗法，其中伏立康唑的给药量减少。另外，期望专利技术一种伏立康唑的疗法使药物自血浆中的消除减少，从而允许伏立康唑每日给药一次。我们惊奇地发现，伏立康唑和第二种不同的能够抑制CYP2C19活性的抗真菌剂的联合给药对CYP2C19酶的抑制大大减轻了伏立康唑强代谢者的代谢作用，使这种受试者的代谢图形近似于弱代谢者。这使受试者之间的差异性显著减小，并且以更低的伏立康唑剂量达到治疗血浆水平。而且，使伏立康唑自体内的消除减少，保证伏立康唑每日给药一次全天保持能够达到治疗效果的充足血浆浓度。专利技术概述第一个方面，本专利技术提供包含特定含量或重量比例伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂的治疗组合，在下文中详细描述。第二个方面，本专利技术还提供一种包括治疗有效量的伏立康唑和抗真菌的CYP2C19抑制剂结合药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。第三个方面，本专利技术还提供包含治疗有效量的伏立康唑和治疗有效量的抗真菌的CYP2C19抑制剂的单元制剂形式。第四个方面，本专利技术还提供一种包含多个单独容器的试剂盒，其中至少一个容器中包含伏立康唑，至少另一个容器中包含抗真菌的CYP2C19抑制剂。第五个方面，本专利技术又提供上述组合、组合物、试剂盒或单元制剂形式在制备治疗哺乳动物真菌感染的药物中的用途。第六个方面，本专利技术还提供一种治疗哺乳动物真菌感染的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的上述组合、组合物、试剂盒或单元制剂形式。在下文中，治疗组合、药物组合物、单元制剂形式、试剂盒、本专利技术的用途和方法一并称作“本专利技术的组合”。附图简述附图说明图1表示单独给药时伏立康唑强代谢者的药代动力学图形。图2表示单独给药时伏立康唑弱代谢者的药代动力学图形。图3表示体外人类肝微粒体HL-MIX 101(对照库)中氟康唑对N-氧化代谢产物形成的影响。图4表示体外人类肝微粒体HH-92(CYP2C19弱代谢者)中氟康唑对N-氧化代谢产物形成的影响。图5表示体外人类肝微粒体HH-112(CYP2C19弱代谢者)中氟康唑对N-氧化代谢产物形成的影响。图6表示体外人类肝微粒体HH-100(CYP2C19强代谢者)中氟康唑对N-氧化代谢产物形成的影响。图7表示在rCYP2C19中氟康唑对N-氧化代谢产物形成的影响。图8表示在rCYP3A4中氟康唑对N-氧化代谢产物形成的影响。图9和图10表示单独给药和与氟康唑共同给药时伏立康唑的两个弱代谢者的药代动力学图形。图11和图12表示单独给药和与氟康唑共同给药时伏立康唑的两个强代谢者的药代动力学图形。优选实施方案的详细描述本专利技术组合的一个部分是伏立康唑。伏立康唑公开于EP-A-440372(全文引入作为参考)中；参见具体实施例7。如下面的详述，伏立康唑可以以游离碱或其盐、溶剂化物或前药的形式给药。本专利技术组合的另一部分是抗真菌的CYP2C19抑制剂。只要显示抗真菌活性并且能够作为哺乳动物CYP2C19酶的抑制剂，则不特别限定该抗真菌剂的具体性质。在本说明书中“CYP2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含伏立康唑和抗真菌ＣＹＰ２Ｃ１９抑制剂的治疗组合，其中伏立康唑以大约５至大约６００ｍｇ的量存在，抗真菌ＣＹＰ２Ｃ１９抑制剂以大约５至大约５００ｍｇ的量存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2004-2-4 0402491.5;US 2004-2-17 60/545,6631.一种包含伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂的治疗组合，其中伏立康唑以大约5至大约600mg的量存在，抗真菌CYP2C19抑制剂以大约5至大约500mg的量存在。2.根据权利要求1的组合，其中伏立康唑以大约20至大约300mg的量存在，抗真菌CYP2C19抑制剂以大约50至大约200mg的量存在。3.根据权利要求1的组合，其中伏立康唑以大约25至大约250mg的量存在，抗真菌CYP2C19抑制剂以大约75至大约125mg的量存在。4.一种包含伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂的治疗组合，其中伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂以大约1∶4至大约6∶1的重量比例存在。5.根据权利要求4的组合，其中伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂以大约1∶2至大约3∶1的重量比例存在。6.根据权利要求4的组合，其中伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂以大约3∶2至大约5∶2的重量比例存在。7.根据前面任一项权利要求的组合，其中抗真菌CYP2C19抑制剂是氟康唑。8.一种包含治疗有效量的伏立康唑和抗真菌CYP2C19抑制剂以及药学可接受的载体或稀...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ胡姆弗雷，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]