因子Ⅶa用于治疗创伤的用途制造技术

本发明专利技术涉及Ⅶａ因子或Ⅶａ因子等效物用于生产治疗创伤的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及急性治疗创伤受害者的方法，包括预防患者中晚期并发症或最小化创伤患者中晚期并发症的严重性。
技术介绍
止血是一种复杂的生理学过程，其最终导致止血。这依赖于三个主要组分的适当的功能血管(特别地内皮衬里)、凝血因子和血小板。一旦止血栓形成，纤维蛋白溶解系统的及时活化对预防进一步不必要的止血活化同等重要。该系统的任何机能失调(由于止血组分的数量减少或分子功能障碍或纤维蛋白溶解组分的活化增加)可导致临床出血，例如，举例来说严重性不同的出血素质。在大多数生理情况下，止血是在损伤部位暴露组织因子(TF)之后，通过循环活化的凝血因子VII(FVIIa)与TF的相互作用而被激发的。只有在与TF形成络合物后，内源性FVIIa才变得蛋白水解活性。通常，TF在血管壁的深层表达，而且在损伤之后被暴露。这保证了凝血的高度局限活化，并防止弥散性凝血。TF似乎也以无活性形式存在，即所谓的加密TF。与活性TF相比，加密TF的调节仍然是未知的。近年来，已在多种情况下例如，创伤、脓毒症、腹部手术，在循环血液中得到证实了TF。这些研究使用了基于免疫化学的方法来测定TF(ELISA)。这样的方法测定了活性的和无活性的TF两者以及与任意其他蛋白质(例如FVIIa、TFPI等等)络合的TF，并且因此并不表明所发现的TF有或没有活性。个别受试者正经历自发性胸脊柱侧凸的手术，一种与明显组织损伤有关的广泛手术创伤。另一项研究在较大整形外科手术(完全髋置换和膝置换)后在循环中没有证实任何TF，已知该整形外科手术与高频率的术后深部静脉血栓形成(DVT)有关。研究表明，活化的重组体人因子VII(rFVIIa)与因子VIII或因子IX的抑制剂一起用于血友病A或B受试者中出血事件的治疗。当以高(药理学的)剂量给予时，rFVIIa能独立于TF与活化血小板结合并启动局部凝血酶生成，该局部凝血酶生成对于最初止血栓的形成是重要的。在平民创伤受害者中，未控制的出血是死亡的主要原因(39％)。65％的死亡发生在入院后并且在创伤受试者中失血是15-40％医院死亡的原因。在有复杂肝脏损伤的受试者中，死亡率超过40％。在用血液制品输注与死亡率之间存在相关性。许多危急病创伤受试者具有与损伤严重性相关的极度凝血病。这些受试者面对的未控制的威胁生命的出血和继发于输血、低体温和其它相关原因的获得性凝血病可能进一步导致所谓的晚期并发症，它包括肺栓塞、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗塞、脑血栓形成、多器官衰竭(MOF)、全身炎症反应综合征(SIRS)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这些并发症明显地促进了创伤受害者的晚期死亡。因此，在本领域中对用于急性治疗创伤以及用于预防和减弱晚期并发症的改进方法和组合物存在需求，所述晚期并发症由创伤本身和由用于治疗创伤受害者的常规用药程式引起。专利技术概述本专利技术提供了因子VIIa或因子VIIa等效物在生产用于治疗创伤的药物中的用途。使用该药物的典型的患者是那些正遭受凝血病性出血，包括，不限于，经历过钝性或穿透性创伤的患者。本专利技术也提供了治疗创伤的方法，其是通过给患者施用用于所述预防或减弱有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物实现的。典型的患者经历了钝性创伤或穿透性创伤。在一些实施方案中，最初的给药步骤是在创伤性损伤发生5小时内进行。在一些实施方案中，有效量包含至少大约150μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等效物。在一些实施方案中，在治疗开始时施用至少大约200μg/kg的因子VIIa或相应量的VIIa等效物的首次剂量，而且在治疗开始后一个或多个小时给患者施用大约100μg/kg的因子VIIa或相应量的VIIa等效物的第二次剂量。在一些实施方案中，在以后的时间，例如，举例来说，在治疗开始后三小时施用大约100μg/kg的因子VIIa或相应的VIIa等效物的第三次剂量。在一些实施方案中，该方法进一步包括以增加所述因子VIIa或因子VIIa等效物的治疗的量，给患者施用第二种凝血剂。优选地，第二种凝血剂是凝血因子(包括，不限于，因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII和其任意组合)或抗纤维蛋白溶解剂(包括，不限于，PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸或其任意组合)。本专利技术也提供了在大部分创伤患者中治疗创伤的方法，它是通过下列步骤进行的(i)给一组创伤患者施用对于治疗有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物；和(ii)观察在接受因子VIIa或因子VIIa等效物的该组患者中的创伤相对于相同组的尚未接受所述因子VIIa或因子VIIa等效物的患者中预期的所述晚期并发症发生频率的减少。 附图说明图1显示在首次剂量的试验产品之后48小时观察期内RBC需要量的分布。图2显示在首次剂量的48小时内接受＞12单位RBC(等于包含8个预剂量(pre-dose)单位的＞20单位的RBC)在48小时存活的患者百分比。图3显示钝性和穿透性创伤群体的存活曲线。专利技术详述本专利技术提供了可被有利地用于治疗创伤患者的方法和组合物。该方法是通过以对于治疗有效的方式，给创伤患者施用因子VIIa或因子VIIa等效物进行的。对于治疗有效的方式可以包括施用预先确定量的因子VIIa或因子VIIa等效物，和/或应用特别的剂量方案、制剂、给药方式、与其他治疗的组合等等。本专利技术方法在治疗创伤中的功效可以使用一个或多个常规使用的损伤的直接后果和/或晚期并发症的参数来评价(见下文)。直接后果包括，例如，失血和休克症状；而晚期并发症，包括，但不限于，肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗塞(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)和急性肺损伤(ALI)，其包括由这些症状中的一个或多个引起的死亡。患者选择通过使用本专利技术的方法可以受益的患者包括，但不限于，遭受钝性创伤和/或穿透性创伤的患者。钝性创伤包括钝性损伤，例如，举例来说，由交通事故或坠落引起的那些，其可能导致肝脏损伤、多处骨折、脑挫伤，以及脾、肺或膈破裂的一种或多种损伤。当与穿透性创伤比较时，钝性创伤通常伴有更广泛的组织损害，并因此更多的小血管出血。穿透性创伤包括穿透性损伤，例如，举例来说，枪射击伤或刺伤引起的那些，其可能导致下腔静脉的穿透、肝脏损害、肺损伤、对前列腺的损伤、膀胱撕裂伤、胸撕裂伤和肝脏撕裂伤，以及对骨盆或胸的创伤。创伤可以引起对大血管和小血管的损伤，以及随后大血管和小血管的出血。在大多数创伤病例中，过多的或大量的出血表现为需要手术治疗的血管出血(手术出血)与小血管的弥散未控制的出血(凝血病性出血)的组合。此外，尽管用手术操作、包扎和大血管的栓塞进行干预，但接受大量输血的创伤受试者经常患有凝血病并继续大量出血。出血指的是血液从循环系统的任何组分中外渗并且包含与创伤有关的任何出血(包括，但不限于，过多的、未控制的出血，也就是，出血)。在一系列的实施方案中，过多的出血由钝性损伤引起；在另一系列的实施方案中，它由穿透性损伤引起。在一系列的实施方案中，损伤是对肝脏、脾脏、肺、膈、头，包括脑的损伤。在另一系列的实施方案中，损伤是对下腔静脉的损伤，肝脏损害、肺损伤、对前列腺的损伤、膀胱撕裂伤、胸腔撕裂伤和肝脏撕裂伤、本文档来自技高网...

【技术保护点】
因子Ⅶａ或因子Ⅶａ等效物在生产用于治疗创伤的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2004-2-5 PA 2004 00178;DK 2004-3-1 PA 2004 00331.因子VIIa或因子VIIa等效物在生产用于治疗创伤的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中所述患者遭受钝性创伤。3.根据权利要求1的用途，其中所述患者遭受穿透性创伤。4.根据权利要求1到3任一项的用途，其中所述药物含有至少大约150μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等效物。5.根据权利要求1到4任一项的用途，其中药物以包含至少大约150，优选200μg/kg因子VIIa或相应量的因子VIIa等效物的首次剂量来施用，接着在开始治疗后1小时施用包含100μg/kg因子VIIa或相应量的因子VIIa等效物的第二次剂量。6.根据权利要求5的用途，其中进一步在开始治疗后3小时施用包含大约100μg/kg因子VIIa或相应量的因子VIIa等效物的第三次剂量。7.根据权利要求1到6任一项的用途，其中所述药物用于治疗患者，该患者在他们的创伤性损伤时间和施用因子VIIa或因子VIIa等效物时间之间，接受了小于大约10单位全血(WB)，浓缩红细胞(pRBC)或新鲜冷冻血浆(FFP)，例如，举例来说，小于大约8单位、5单位或小于大约2单位，或在施用因子VIIa或因子VIIa等效物之前没有接受任何血液产品和/或容量替代产品。8.根据权利要求1到7任一项的用途，其中所述药物进一步含有第二凝血剂，该凝血剂的量为增加因子VIIa或因子VIIa等效物的所述预防或减弱的量。9.根据权利要求8所述用途，其中所述第二凝血剂选自由凝血因子和抗纤维蛋白溶解剂组成的组。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述凝血因子选自由因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII和这些因子的任意组合组成的组；并且抗纤维蛋白溶解剂选自由PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸和氨甲环酸组成的组。11.治疗创伤的要素的药剂盒，它含有(i)含有因子VIIa或因子VIIa等效物的药物；和(ii)使用说明书，其描述a.应在治疗开始时施用包含至少大约150，优选地至少大约200μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VII...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿克塞尔森，E埃哈特森，BE什科尔尼克，
申请(专利权)人：诺和诺德医疗保健公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]