康赛珠单抗的药物制剂及其制备方法技术

本文公开了一种制备包含防腐剂、表面活性剂和作为活性药物成分的抗TFPI抗体(康赛珠单抗)的药物制剂的方法。应用所公开的方法导致药物制剂具有改善的化学和物理纯度。本文还公开了使用所述方法获得的药物制剂及其医学用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】康赛珠单抗的药物制剂及其制备方法


[0001]本文公开了一种制备包含抗体、防腐剂和表面活性剂的药物制剂的方法。本文还公开了使用所述方法获得的药物制剂及其医学用途。
[0002]序列表的援引并入
[0003]本申请与电子形式的序列表一起提交。该序列表的内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0004]多次使用的药物制剂对于需要频繁治疗的慢性病患者特别方便。
[0005]除了至少一种活性药物成分(API)外，药物制剂还包含多种辅料。各种成分、辅料及API都用于特定的目的。严格控制pH的目的是使组合物在其储存和使用期间保持稳定。表面活性剂的目的是稳定蛋白质API并防止其吸附到容器和生产材料上。在多次使用的药物制剂中，抗微生物防腐剂的目的是防止细菌和真菌生长。实际上，监管要求多次使用的药物制剂包含一种或多种抗微生物防腐剂，以在最初无菌的包含它的容器被刺穿(例如，被针头刺穿)时或其重复使用过程中防止微生物生长。
[0006]本领域公知，混合防腐剂、表面活性剂和抗体不是一件简单的事情，包含抗体的组合物的pH调节也不是。当混合在一起时，在防腐剂与表面活性剂之间以及防腐剂与抗体之间容易发生不希望的相互作用，从而导致化学和物理不稳定性。调节pH也可能使抗体不稳定。这样的相互作用可能会破坏制剂的质量，然后不得不将其丢弃。
[0007]例如，众所周知，生产包含蛋白质API如抗体和一种或多种抗微生物防腐剂的药物制剂是一项严峻的挑战(Gupta et Kaisheva(2003)AAPS PharmSci；5(2)Article 8；Meyer等人(2007)Jour Pharm Sci；96(12))。已发现，关键的生产步骤是将含有抗微生物防腐剂的溶液与包含API的原料药混合。已观察到API衍生的聚集体和颗粒的形成增加，甚至纯化的蛋白质API发生沉淀。蛋白质API的错折叠被认为是由于蛋白质分子暴露于抗微生物防腐剂的疏水表面而发生的。
[0008]减少聚集体和/或颗粒形成的常用策略是在药物产品制剂中添加表面活性剂(Randolph TW,Jones LS.2002.Surfactant
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protein interaction in rational design of stable protein formulations:Theory and Practice；pp.159
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175)。然而，添加表面活性剂会在药物制剂的大规模生产过程中带来进一步的挑战，因为当表面活性剂和抗微生物防腐剂以较高浓度存在时会发生相互作用。
[0009]因此，本领域需要不同的制备适合多次使用的药物制剂的方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及将包含康赛珠单抗(concizumab)的原料药配制成包含康赛珠单抗、至少一种抗微生物防腐剂和至少一种表面活性剂的药物产品(药物制剂)的方法。
[0011]本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
[0012]·
获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分且pH为5.0
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6.5，
[0013]如pH 5.5
‑
6.5，优选pH 6.0的原料药(DS)；
[0014]·
制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含一种或两种选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚的抗微生物防腐剂，并且pH为5.0
‑
6.5，如pH 5.5
‑
6.5，优选6.0；
[0015]·
任选地，调节所述辅料溶液的pH；
[0016]·
混合所述DS与所述辅料溶液；
[0017]·
向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；
[0018]·
任选地，加水。
[0019]任选加水的目的是达到所需的批体积，所有其他量均根据该批体积预先计算。添加的水通常为注射用水。
[0020]本文公开了通过本文公开的方法获得的药物制剂。
[0021]本文公开了通过本文公开的方法获得的药物制剂的医学用途，尤其是其在治疗凝血病中的用途。
[0022]序列表
[0023]SEQ ID NO:1代表康赛珠单抗的轻链。
[0024]SEQ ID NO:2代表康赛珠单抗的重链。
附图说明
[0025]图1是说明制备方法1的流程图。
[0026]图2是说明制备方法2的流程图。
[0027]图3是说明制备方法3的流程图。
[0028]图4是说明制备方法4的流程图。
[0029]图5是说明制备方法5的流程图。
[0030]图6是说明制备方法6的流程图。
[0031]图7是说明制备方法7的流程图。
具体实施方式
[0032]在本文公开的药物制剂的生产过程中，广泛研究了将“原料药”转化为“药物产品”(药物制剂)的手段，以开发一种允许将防腐剂、表面活性剂和抗体混合在一起，并允许调节pH，而这些成分不会发生不可接受程度的相互作用的方法。
[0033]本专利技术人设计了一种方法，该方法允许将包含防腐剂、表面活性剂和抗体的组合物混合在一起，并允许调节pH，而这些成分不会发生不可接受的程度的相互作用。此外，该方法是有利的，因为它只需要在工厂车间使用单个罐，并且因为它特别容易实施，因为容易计算要添加到罐中的每种组合物的量。
[0034]在本申请的上下文中，活性药物成分(API)是重组产生的蛋白质，例如重组产生的抗体，如重组产生的抗TFPI抗体，优选康赛珠单抗。
[0035]本文公开的方法可被制药工业应用于中试生产(pilot production)(≥2L)和商业生产。该方法可以在活性药物成分(API)的上游和下游生产和纯化完成后，即所谓的“原料药”的生产之后应用。
[0036]本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
[0037]·
获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分且pH为5.0
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[0038]6.5，如pH 5.5
‑
6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；
[0039]·
制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含一种或两种选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚的抗微生物防腐剂，并且pH为
[0040]5.0
‑
6.5，如pH 5.5
‑
6.5，优选6.0；
[0041]·
任选地，调节所述辅料溶液的pH；
[0042]·
混合所述DS与所述辅料溶液；
[0043]·
向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；
[0044]·
任选地，加水。
[0045]换言之，本文公开的方法包括将辅料和防腐剂溶解在水中，而不将表面活性剂溶解在水中，将溶液的pH调节至5.0
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：
·
获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分且pH为5.0
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6.5，如pH 5.5
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6.5，优选pH 6.0的原料药(DS)；
·
制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含一种或两种任选地选自苯酚、间甲酚、苯甲醇和氯丁醇的抗微生物防腐剂，并且pH为5.0
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6.5，如pH 5.5
‑
6.5，优选约6.0；
·
任选地，调节所述辅料溶液的pH；
·
混合所述DS与所述辅料溶液；
·
向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；
·
任选地，加水。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述辅料溶液包含任选地选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚的单一抗微生物防腐剂。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和泊洛沙姆188或其组合。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中：
·
所述防腐剂为苯甲醇，在所述DS
‑
辅料混合物中的浓度小于35mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；或者
·
所述防腐剂为苯甲醇，在所述DS
‑
辅料混合物中的浓度不高于35mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188；或者
·
所述防腐剂为氯丁醇，在所述DS
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辅料混合物中的浓度不高于7.5mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188；或者
·
所述防腐剂为间甲酚，在所述DS
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辅料混合物中的浓度小于3mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20；或者
·
所述防腐剂为间甲酚，在所述DS
‑
辅料混合物中的浓度小于5mg/ml，如小于3mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯80；或者
·
所述防腐剂为间甲酚，在所述DS
‑
辅料混合物中的浓度小于10mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188；或者
·
所述防腐剂为苯酚，在所述DS
‑
辅料混合物中的浓度小于6mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20；或者
·
所述防腐剂为苯酚，在所述DS
‑
辅料混合物中的浓度小于10mg/ml，如小于8mg/ml，如约6mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯80；或者
·
所述防腐剂为苯酚，在所述DS
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辅料混合物中的浓度小于10mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188。5.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中：所述辅料溶液包含苯酚作为单一防腐剂；所述辅料溶液中苯酚的浓度小于55mg/ml，如不高于约45mg/ml；所述DS
‑
辅料混合物中苯酚的浓度小于8mg/ml，如4.0
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：诺和诺德医疗保健公司，
类型：发明
国别省市：