用于创伤治疗的方法和组合物技术

本发明专利技术提供组合物和方法，其可用于治疗创伤，尤其减少或预防伤疤形成，尤其肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩形成。所述组合物包括平均分子量为约75,000Da至约250,000Da的明胶与平均分子量为约10,000Da至约1,000,000Da的聚合糖类。本发明专利技术因此还提供治疗方法，包括可用于肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩修复的方法以及预防性伤疤抑制方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于创伤治疗的方法和组合物
本专利技术涉及促进改进的创伤愈合的方法和组合物。具体地，组合物可有效调节创伤愈合过程，从而以可限制肥厚性愈合、伤疤形成和瘢痕疙瘩形成的方式促进愈合。
技术介绍
在医学上存在许多创伤未正常愈合的情况，诸如由于创伤愈合受损，这延迟或阻止创伤消散。然而还有另外的创伤愈合事件，其可限制所得的功能或美容术。示例性的不期望结果包括增生性应答，其产生损害功能或活动性的广义伤疤、瘢痕疙瘩或创伤挛缩。 肥厚性瘢痕发生在身体过度产生胶原的时候，这使得伤疤在周围皮肤上方凸起。肥厚性瘢痕的形式通常为皮肤上的红色凸起肿块并且通常由于过度张力和/或外伤性皮肤损害在创伤感染或创伤闭合后的四至八周内发生。瘢痕疙瘩形成尤其是个非常有挑战性的创伤愈合问题。瘢痕疙瘩被定义为导致软组织肿瘤的良性纤维(成纤维细胞或成肌纤维细胞)增生。瘢痕疙瘩中致密纤维组织的良性高增生性生长源于对皮肤损伤的异常愈合应答并且与正常的创伤愈合和包括肥厚性瘢痕在内的伤疤不相似。这些差别表现在细胞过程、胶原产生并沉积、原创伤周围之外的继续生长、和切除术之后的高复发率。不像正常的伤疤或肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩包含过度产生I型前胶原的成纤维细胞、VEGF, TGF^ I/β 2, PDGF-α受体，并且具有降低的生长因子需求，其中凋亡速率较低或凋亡基因下调(Robles, et al., Clinics in Dermatology, 2007)。这些异常成纤维细胞过程已经证实胶原和胞外基质体外和体内的生长增加。正常的、肥厚性和瘢痕疙瘩的X-射线衍射检查证实与平行于伤疤线(正常伤疤)或稍微对齐于伤疤线(肥厚性瘢痕)的胶原纤丝相反，瘢痕疙瘡的胶原纤丝表现出毫无具体的胶原定向(Koonin eta al., S.A.Medical Journal 1964) ?此外，该胶原已经被称为“瘢痕疙瘩胶原”，因为沉积模式、胶原类型的混合物(较大丰度的III型随后被I型代替)和过于丰富不像其他组织或伤症类型(Cheng et al.AfricanJournal of B1technology2011) 0最后，不像正常伤症或肥厚性瘢痕，瘢痕挖瘡的复发倾向已经被报道为45-100%，并且瘢痕疙瘩对用于伤疤或肥厚性瘢痕的已知治疗具有抗性(Robles, et al., Clinics in Dermatology2007)。 促进创伤愈合的组合物已经与胶原——身体的主要结构蛋白——的用途一起进行了描述。具体地，胶原与葡糖胺聚糖——身体的结构多糖——组合的组合物也已经被描述为促进创伤愈合充当创伤修复的组织模板。例如，美国专利号4，837，024描述了通过使创伤表面与胶原和接触葡糖胺聚糖的颗粒悬浮液接触促进创伤愈合。美国专利号4，280，954描述了包含胶原和粘多糖的复合物质，其可用作可降解的外科手术假体诸如合成皮肤。利用变形胶原的组合物与多糖一起也已经被描述在创伤愈合组合物中。美国专利号6，261，587和美国专利号6，713，079描述了明胶和葡聚糖或肝素的组合物被用于刺激血管形成和促进创伤愈合。对可用于创伤治疗尤其专用于瘢痕疙瘩和肥厚性皮肤愈合的方法和组合物仍存在需求。
技术实现思路
本专利技术提供方法和组合物，其可用于创伤治疗以促进愈合，尤其以借此减少或限制肥厚性创伤愈合和/或伤疤形成的方式促进愈合。因此，本专利技术的方法和组合物可特别用于减少或限制伤疤，包括但不限于术后伤疤、肥厚性瘢痕、外伤或烧伤引起的伤疤、和瘢痕疙瘩。 一方面，本专利技术因此提供组合物，其可用于治疗创伤，从而减少或防止伤疤。在一种实施方式中，本专利技术的组合物可以是包括明胶和聚合糖类(polymeric carbohydrate)的水性组合物。组合物特别地可呈现一种或多种具体状态。例如，明胶可具有在规定范围内的平均分子量，诸如范围为约75，OOODa或更大，优选地范围为约75，OOODa至约250，OOODa。聚合糖类也可具有在规定范围内的平均分子量，诸如范围为约10，OOODa至约1，000，OOODa。明胶可占组合物中存在的明胶和聚合糖类总重量的特定百分比范围或最小百分比。例如，明胶可按重量计占组合物中存在的明胶和聚合糖类总重量的约60%。此外，明胶和聚合糖类的组合可以特定的浓度范围存在于组合物中。例如，明胶和聚合糖类的组合可以约50mg/mL至约400mg/mL的总浓度存在。组合物还可具有在规定范围内的pH。例如，组合物可具有约6至约8的pH。特别地，组合物的特征可涉及其相控制的性质。具体地，组合物的水合形式在35°C或更高的温度可以是流动性可注射液体，在较低的温度可以是固体或半固体凝月父基质。 在【具体实施方式】中，本专利技术可涉及包括明胶和聚合糖类的水性组合物，其中明胶的平均分子量，聚合糖类的平均分子量、明胶与聚合糖类的重量比、和明胶和聚合糖类的总浓度全部使得组合物在35°C或更高的温度是流动性液体，在较低的温度是固体或半固体凝胶基质。例如，在一些实施方式中，组合物在约34°C或更低的温度可以是固体。该性质使得组合物能够被加热至这样的温度，其中组合物可被注射到创伤邻近区域(例如部分或完全包围创伤的皮肤或皮下组织中)而对组织无热损伤，随后组合物转变成固体或半固体基质以提供帮助创伤愈合的局部环境。组合物可特别地是无菌水性组合物。聚合糖类可特别地是葡糖胺聚糖或合成糖类。甚至更特别地，糖类可以是葡聚糖或其衍生物。 组合物可以干燥形式尤其以预混合状态提供。干燥组合物可呈现各种物理形式并且可实质上是单一结构(例如干燥海绵样结构)或者可以是大小范围在直径几厘米至微米尺寸颗粒或更小的多种颗粒。因此，在一些实施方式中，干燥组合物可被认为是粉末。 这种干燥或冻干形式可在使用前复建。更具体地，组合物可被干燥，并且干燥的组合物可在用溶剂(例如无菌水或缓冲溶液)复建后形成凝胶。因此，本专利技术特别地可包括通过复建包括下列的干燥组合物制备的水性可注射组合物:具有如本文所述的分子量的明胶；和聚合糖类。优选地，明胶可按重量计占组合物中存在的明胶和聚合糖类的组合的总重量的约60%。此外，明胶和聚合糖类的组合可以约50mg/mL至约400mg/mL的总浓度存在于复建的可注射组合物中。而且，本专利技术可涉及组合物，其以干燥形式包括:平均分子量为约75，OOODa至约250，OOODa的明胶；和聚合糖类。优选地，在这种组合物中，明胶可按重量计占组合物中存在的明胶和聚合糖类的组合的总重量的约60%或更大。此外，组合物可在溶剂(例如无菌水或缓冲溶液)中复建以形成流动性可注射液体。在甚至更优选的实施方式中，本专利技术可涉及以这样的比例和量包括明胶和聚合糖类的组合物，使得在用溶剂复建后，水合组合物在35°C或更高的温度是流动性可注射液体，但在较低的温度是固体或半固体凝月父基质。 在具体的实施方式中，根据本公开的组合物可包括平均分子量为约75，OOODa至约250，OOODa的明胶和平均分子量为约10，OOODa至约1，000，OOODa的聚合糖类。优选地，组合物的水合形式在35°C或更高的温度是流动性可注射液体，并且在较低的温度是固体或半固体凝胶基质。具体地，组合物的水合形式可具有呈现峰在约35°C至约3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包括：平均分子量为约75,000Da至约250,000Da的明胶；和平均分子量为约10,000Da至约1,000,000Da的聚合糖类；其中所述明胶按重量计占所述组合物中存在的所述明胶和聚合糖类组合的总重量的约60％或更大；并且其中所述组合物的水合形式在35℃或更高的温度下为流动性可注射液体，并且在较低的温度下为固体或半固体凝胶基质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.02 US 61/554,8701.一种组合物，其包括: 平均分子量为约75，OOODa至约250，OOODa的明胶；和 平均分子量为约10，OOODa至约1，000, OOODa的聚合糖类； 其中所述明胶按重量计占所述组合物中存在的所述明胶和聚合糖类组合的总重量的约60%或更大；并且 其中所述组合物的水合形式在35°C或更高的温度下为流动性可注射液体，并且在较低的温度下为固体或半固体凝胶基质。2.一种组合物，其包括平均分子量为约75，OOODa至约250，OOODa的明胶；和平均分子量为约10，OOODa至约1，000, OOODa的聚合糖类；所述明胶按重量计占所述组合物中存在的所述明胶和聚合糖类组合的总重量的约60%或更大；并且所述组合物的水合形式在35V或更高的温度下为流动性可注射液体，并且在较低的温度下为固体或半固体凝胶基质，用于通过将所述组合物施加到皮肤创伤以预防或减少由所述皮肤创伤引起的皮肤瘢痕或其影响。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述明胶的平均分子量为约120，OOODa 至约 180，OOODa04.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述明胶按重量计占所述组合物中存在的所述明胶和聚合糖类组合的总重量的约60%至约95%。5.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物的水合形式中所述明胶和聚合糖类总浓度为约50mg/mL至约400mg/mL。6.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述流动性可注射液体当在35°C至39°C的温度下5N的注射器活塞压力下受挤压从注射器通过5/8英寸长的25规格的针时具有约10 μ L/s或更大的流速。7.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述流动性可注射液体的差示扫描量热曲线呈现在35°C至约37°C的峰。8.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述流动性可注射液体具有约0.5g/mL或更小的固体浓度。9.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述流动性可注射液体具有在35°C至39°C的温度下约1.5Pa-s或更小的粘度。10.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述固体或半固体凝胶基质在为直径Icm和厚度Icm的凝胶基质圆盘形式时具有在环境条件下约15kPa或更大的压缩模量。11.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物的纤连蛋白结合活性为约3nmol/mg或更大。12.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物在哺乳动物的皮肤或皮下组织中的停留时间为约3天或更长。13.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，还包括选自下列的物质:表面活性剂、吸湿赋形剂、缓冲剂、填充剂、氨基酸、盐、防腐剂和其组合。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的表面活性剂:月旨肪酸、脂肪酸盐、烷基硫酸盐、神经酰胺、多元醇酯、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂和其组合。15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的吸湿赋形剂:聚乙二醇、多元醇、聚山梨醇酯、环糊精、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化锌和其组合。16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的缓冲剂:三(羟甲基)氨基甲烷、柠檬酸盐、甘氨酸、磷酸盐、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸和其组合。17.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的填充剂:甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖和其组合。18.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的氨基酸:谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、丙氨酰-谷氨酰胺和其组合。19.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的盐:EDTA二钠、金属盐和其组合。20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为冻干形式。21.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物从冻干形式复建。22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的复建添加剂:多元醇、聚山梨醇酯、生理盐、单糖、糖醇和其组合。23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物包括选自下列的...

【专利技术属性】
技术研发人员：T古延，K普鲁多姆，R亚马莫托，AG罗威，AM格林，
申请(专利权)人：哈尔西恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US