本发明专利技术描述了局部吸入的包括抗胆碱能药组分优选格隆溴铵和糖皮质激素组分的药物制剂的组合，及其在呼吸道疾病的症状性治疗和预防性治疗中的用途，尤其是具有阻塞性构成或基础炎症的呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）。进一步包括该组合以局部应用（吸入）的制剂呈现和在吸入装置例如Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ＊中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术描述了局部吸入的包括抗胆碱能药组分和糖皮质激素组分的药物制剂的组合，及其在呼吸道疾病的症状性治疗和预防性治疗中的用途，尤其是具有阻塞性构成或基础炎症的呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。进一步包括该组合以局部应用(吸入)的制剂呈现和在吸入装置例如Novolizer中的应用。呼吸道的最重要疾病之一是阻塞性气道疾病如COPD或哮喘。COPD的发病率随着年龄大大增加。由世界银行和世界卫生组织承担的全球疾病负担研究，推断出全世界COPD的死亡等级编号从1990至2020将从等级6提高至等级3，其残疾调整的生命年限损失的等级编号从等级12跌至等级5(Gulsvik，Monaldi Arch Chest Dis.2001年6月；56(3)261-4)。慢性阻塞性肺病(COPD)在全世界内日益增加，影响近16百万美国人，每年在药物，看医生和住院上的花费高于$180亿。COPD的特征在于具有发作性急性恶化的慢性气流阻塞，其导致增加的发病率和死亡率。恶化住院的患者总体死亡率为3％至4％，且需要在重症监护室护理的患者死亡高达24％(Blanchard，ClinCornerstone，2003；5(1)28-36)。支气管哮喘在所有年龄阶段也仍然是死亡率的重要成因(Sidebotham和Roche，Histopathology，2003年8月；43(2)105-17)。支气管哮喘导致气道粘膜的特征性组织学改变，其包括上皮基底膜的网状板纤维性增厚，平滑肌肥大和增生，提高的粘膜血管分布和富含嗜曙红细胞的炎症细胞浸润(Sidebotham和Roche，Histopathology 2003年8月；43(2)105-17)。COPD中，慢性炎症导致小气道的(部分)固定狭窄和肺泡壁破坏(肺气肿)(Barnes，Annu Rev Med.2003；54113-29，Epub 2001年12月3日)。因此，两种疾病均包括由于平滑肌肥大引起的一类小气道狭窄以及一类炎症过程。因此，疾病的控制一方面包括扩张小气道的症状缓解药物治疗，另一方面是控制基础炎症过程的病因治疗。吸入的抗胆碱能药剂(和β2-肾上腺素受体激动剂)是COPD(GOLD Guideline，2002)和哮喘(GINA Guideline，2002)症状性支气管扩张治疗的支柱。吸入的糖皮质激素是最有效的预防(＝控制)药物(Van Asperen，Med J Aust.2002年9月16；177增补S64-6)。然而，使用抗胆碱能药剂进行病因性治疗是不可能的，也不预期用糖皮质激素实现快速症状缓解。通过颠茄碱阿托品和东莨菪碱来举例说明抗胆碱能药，其抑制乙酰胆碱对神经节后胆碱能神经支配结构的毒蕈碱作用。这些药剂通常通过松弛平滑肌来抑制支气管收缩并导致显著的支气管扩张。还已知抗胆碱能药能呈现中枢效果，包括瞳孔扩张以及刺激和/或抑制中枢神经系统。已经研发了新的抗胆碱能药物，其穿过血脑屏障的能力有限，因此具有有限的产生中枢效果的能力。这些药剂的实例是季铵化合物溴化甲基东茛菪碱，异丙托铵，噻托铵(tiotropium)和格隆溴铵的对映异构体。哮喘和COPD的抗毒蕈碱治疗具有相当长的历史，直至今天用作有效的支气管扩张药物用于阻塞性肺病。然而，目前的制剂限于oxitropium，异丙托铵和最近批准的噻托溴铵。抗胆碱能药是COPD患者症状性治疗的首选药剂。在慢性阻塞性肺病的急性恶化中，已经证明吸入的支气管扩张药如异丙托溴铵是有用的(Hall等)。噻托铵是长效的吸入抗胆碱能药，是为COPD每日一次的支气管扩张治疗而设计的。噻托铵是肺M1和M3毒蕈碱受体亚型的选择性拮抗剂，吸入单次剂量后，产生对抗收缩性刺激物例如乙酰甲胆碱的长效(24小时)剂量依赖性的支气管扩张和支气管保护。在使用噻托铵历经一年的最大治疗持续时间的COPD患者临床试验中，与安慰剂和异丙托铵相比较，已经证实噻托铵持久的支气管扩张效果，以及肺功能，充气过度，运动耐量，症状控制和生活质量的有意义的临床改善。此外，近来的试验表明，噻托铵治疗还降低COPD恶化和住院的频率。比较试验进一步表明噻托铵的支气管扩张效力可能优于现有的COPD治疗。除了较高的口干发生率，副作用特征与异丙托溴铵相当。总之，目前的临床数据表明噻托铵具有成为COPD患者首选治疗的潜能(Beeh等，Pneumologie，2003年9月；57(9)519-25)。已经表明该药物改善了肺活量参数，生活质量和卫生保健资源的利用(Faulkner等，Pharmacotherapy，2003年10月；23(10)1300-15)。自从抗胆碱能药用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘以来已经有很长时间了(Joos等，Monaldi Arch Chest Dis，2000年10月；55(5)411-4)。吸入噻托溴铵的临床研究证实它是COPD和哮喘中的有效和长效的支气管扩张药(Barnes等，Life Sci 1995；56(11-12)853-9)。目前对于急性严重哮喘的治疗选择包括异丙托铵和糖皮质激素联合β2选择性药物(McFadden，Am J Respir Crit CareMed.2003年10月1日；168(7)740-59)。根据最近的证据，成人哮喘的治疗目标可概括为通过给药吸入的β-激动剂和抗胆碱能药来缓解气流阻塞，和通过早期给药皮质类固醇来减轻气道炎症和预防将来的复发(Rodrigo，Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003年6月；3(3)169-75)。吸入的糖皮质激素是控制慢性哮喘症状的最有效治疗(Barnes，JAerosol Med.1996年春；9(1)131-41。随机的设对照的临床研究证实了用吸入的糖皮质激素早期干预轻度持续性哮喘患者的效果。有规律地使用吸入的糖皮质激素可以减少所有年龄段和所有疾病严重程度的患者恶化和住院的数目(Chapman，Clin Ther.2003；25 SupplCC2-C14)。吸入的糖皮质激素内，由于对糖皮质激素受体的高亲和性(允许使用其他ICS剂量的50％)，氟替卡松具有有效的抗炎活性和可忽略的口服生物利用度(＜1％)，表明对全身暴露的低潜能。由于其高治疗指数，氟替卡松可以以没有相关不利全身影响的剂量用于严重哮喘或其他气道疾病的控制中。科学文献已经广泛地证明了其效用和安全性，甚至在高剂量和长期使用时(Solidoro等，MinervaPediatr.2003年8月；55(4)345-55)。当结合适于一系列患者群的传送装置时，布地奈德的物理和药物动力学特性提供了理想吸入糖皮质激素的许多特征，包括理想的效用和耐受性特征(O’Connell，ClinTher.2003；25 Suppl CC42-60)。布地奈德具有与其他目前可获得的ICS相似的临床效用，而且其具有良好的安全性特征——因此具有有利的治疗安全系数——由长期临床数据支持(Skoner，Clin Ther.2003；25 Suppl CC61-74)。在慢性阻塞性肺病(COPD)中使用吸入类固醇(ICS)的实践是常见的但是有争议的(O’Riordan，J Aerosol Med.2003年春；16(1)1本文档来自技高网...
【技术保护点】
局部抗胆碱能药和糖皮质激素或它们生理学上可接受盐的组合，用于治疗呼吸道疾病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-2-6 60/541,9561.局部抗胆碱能药和糖皮质激素或它们生理学上可接受盐的组合，用于治疗呼吸道疾病。2.根据权利要求1的组合，其中抗胆碱能药是外消旋格隆溴铵，其对映异构体或非对映异构体或它们生理学上可接受的盐之一，或其混合物。3.根据权利要求2的组合，其中抗胆碱能药是R，R-格隆溴铵或其生理学上可接受的盐。4.根据权利要求1的组合，其中糖皮质激素选自布地奈德，氟替卡松，环索奈德，莫米松，氟尼缩松，倍氯米松和氯替泼诺或它们生理学上可接受的盐。5.根据权利要求4的组合，其中糖皮质激素是布地奈德或其生理学上可接受的盐。6.根据权利要求4的组合，其中糖皮质激素是氟替卡松或其生理学上可接受的盐。7.抗胆碱能药和糖皮质激素或它们生理学上可接受盐的组合，用于生产吸入给药以治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。8.用于治疗哮喘和呼吸道疾病的药物，含有抗胆碱能药和至少糖皮质激素或它们生理学上可接受的盐。9.根据权利要求8的药物，其特征在于吸入时两种活性物质以合适的粒径分散获得。10.根据权利要求8的药物，特征在于其是用或不用推进剂的可吸入气溶胶。11.根据权利要求8的药物，特征在于其是可吸入的干粉。12.根据权利要求8的药物，特征在于其是可吸入的悬浮液或溶液。13.根据权利要求8的药物，其中活性成分和常用的赋形剂、辅剂和添加剂一起在适于吸入应用的药物形式中以固定的或自由的组合呈现用于同时，顺次...
【专利技术属性】
技术研发人员：J格德，J毛斯，PJ克诺塔，I塞莱尼，
申请(专利权)人：MEDA制药有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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