用抗胆碱能药单独或联合抗组胺药、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇来治疗鼻炎制造技术

本发明专利技术提供了包括局部抗胆碱能药单独或联合局部给药的抗组胺药，局部或口服给药的磷酸二酯酶４抑制剂或局部皮质类固醇的新组合，用于治疗各种起源的鼻炎。进一步包括这些组合以局部应用制剂呈现，并包括各种适于局部应用的药物制剂，例如，鼻喷雾，滴鼻剂，乳剂，糊剂，霜剂和凝胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供了新的组合，包括局部抗胆碱能药单独或联合局部给药的抗组胺药，局部或口服给药的磷酸二酯酶4抑制剂或局部皮质类固醇，用于治疗各种起因的鼻炎。进一步包括这些组合以局部应用制剂呈现，并包括各种适于局部应用的药物制剂，例如，鼻喷雾，滴鼻剂，乳剂，糊剂，霜剂和凝胶。鼻炎是全球的健康关注问题并具有伴随哮喘的高共同发病率(comorbidity)。这是一种影响了约20％人群的复杂疾病。鼻炎存在不同的类型过敏性或特应性鼻炎，包括季节性和常年性形式。室内或室外的过敏原引发了季节性和常年性过敏性鼻炎。非过敏性触发引起的常年性鼻炎的机理还没有得到充分的了解。这是一种类似过敏的病症但不是由过敏原引发的。自发性非过敏鼻炎或血管舒缩性鼻炎的特征在于响应温度和湿度改变，烟雾，气味和情绪波动的鼻充血和鼻后滴注。通常，将鼻炎定义为鼻粘膜的炎症，且特征在于综合征，包括以下情况的任意组合打喷嚏，鼻充血，鼻痒和鼻液溢。季节性过敏性鼻炎的临床症状通常包括鼻痒和刺激，打喷嚏和水样鼻漏，经常伴随鼻充血。常年性过敏性鼻炎的临床症状是相似的，除了鼻塞可能会更显著。任一种类型的过敏性鼻炎还可能导致其他症状如喉咙和/或眼睛痒，泪溢和眼周浮肿。这些症状的强度可以从扰人水平至使人虚弱。其他类型的鼻炎呈现相同类型的症状。鼻炎治疗的失败可导致其他病症，包括鼻窦，耳朵和下呼吸道的感染。虽然鼻炎本身不是致命的(除非伴随严重的哮喘或过敏反应)，但该病症的发病率可以是相当高的。过敏性鼻炎通常与其他病症共存，如哮喘，鼻窦炎，鼻息肉，过敏性结膜炎和特应性皮炎。鼻炎还可以引起学习困难，睡眠障碍，嗜睡和疲乏。所有这些症状可通常导致生活质量的显著下降。关于患者的生活质量，据报道鼻液溢为过敏性鼻炎最突出和烦恼的症状。最近的研究表明不同的过敏性疾病，如鼻炎，哮喘，过敏性结膜炎和慢性自发荨麻疹，是由特征在于组胺和其他炎症介质的释放的共同病理学机理引起的。组胺是从衬于鼻粘膜壁的细胞(肥大细胞)释放的重要介质。当释放时，已知组胺竞争性地结合局部组胺H1-受体并导致打喷嚏，鼻痒和鼻粘膜肿胀。抗组胺药的主要作用涉及它们竞争性地结合靶器官部位的H1-组胺受体的能力，因此阻断了组胺结合这些受体的能力。这些所谓第一代抗组胺药如溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明，异丙嗪和羟嗪具有亲脂的化学特性，其引起了镇静作用和抗胆碱能效用。抗组胺药的镇静副作用刺激了称为第二代抗组胺药如氯雷他定，西替利嗪，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，非索非那定，咪唑斯汀等的研发和销售。所有的亲脂性都低于第一代抗组胺药，使得它们穿透血脑屏障并因此导致镇静作用的能力降低。然而，这些第二代抗组胺药中一些的抗胆碱能效果也随之下降了，且降低了控制鼻液溢的效用。因此，如果存在神经机理或主要的鼻液溢症状，抗胆碱能药可能是治疗的选择。目前，正在讨论第三代抗组胺药。认为作为第二代抗组胺药的代谢物或异构体的地氯雷他定和左西替利嗪符合第三代的标准。与第二代产物相比较，可以看出它们提高的安全性特征的优势(例如，不干扰心脏传导)。地氯雷他定和左西替利嗪没有抗毒蕈碱/抗胆碱能效用。存在三种可获得的局部(鼻)组胺H1-受体拮抗剂，氮卓斯汀，左卡巴斯汀和二甲茚定，它们作为抗鼻炎治疗已经得到了充分的公认。氮卓斯汀是具有广谱抗过敏和抗炎活性的药理学上截然不同的组胺H1-受体拮抗剂(Szelenyi等，Agent Actions 1991；34(增补)295-311)。氮卓斯汀具有确定的与H1-受体拮抗无关的抗过敏和抗炎效果，包括对白细胞三烯，激肽和细胞因子合成；超氧化物自由基产生；和胞间粘附分子1(ICAM-1)表达的抑制效果(Schmidt等，J Lipid Mediat 1992；513-22，Kusters等，Arzneimittelforschung 2002；5297-102)。左卡巴斯汀是高度有效和特异性的组胺H1-受体拮抗剂，已经将其开发成滴眼液和鼻喷雾用于局部应用。比较临床测试的结果表明局部左卡巴斯汀用于治疗鼻炎至少和口服抗组胺药一样有效，建议将其作为口服抗组胺药的有吸引力的可替换物来作为首要的治疗选择(Janssens和Vanden Bussche，Clin Exp Allergy 199121(增刊)29-36，Knight，Br JClin Pract 1994；48139-43，Yanez和Rodrigo，Ann Allergy AsthmaImmunol 2002；89479-84)。氮卓斯汀和左卡巴斯汀作为鼻喷雾制剂在世界范围内可获得并批准用于治疗过敏性鼻炎；在美国，氮卓斯汀还可以用于治疗非过敏性血管舒缩性鼻炎。已经证明组胺H1-受体拮抗剂对预防和缓解早期过敏性反应的打喷嚏，痒和其他症状是有效的，但没有发现能非常有效地缓解过敏性反应后期典型特征的鼻充血(Pien，Cleve Clin J Med 2000；67372-80，Salmun，Expert Opin Investig Drugs 2002；11259-73)。组胺的释放是鼻炎的一些症状所潜在的重要机理。然而，鼻液溢的症状大部分可归因于神经元机理；具体地，归因于乙酰胆碱对鼻胆碱能受体的作用，而不是归因于组胺的作用。这可以得到证明，通过观察鼻一侧的组胺激发产生了鼻分泌物的增加，另一侧也是如此。通过预先给药抗胆碱能药可以抑制非激发一侧的分泌物反射增加，即抗胆碱能药是通过阻断乙酰胆碱或胆碱能受体的作用来起作用的药剂。通过颠茄碱阿托品和东莨菪碱来举例说明抗胆碱能药，其抑制乙酰胆碱对神经节后胆碱能神经支配结构的毒蕈碱作用。这些药剂通常抑制鼻分泌机理并引起鼻粘膜的干燥。然而，鼻内抗胆碱能药没有改变生理性的鼻功能(例如，鼻子的嗅觉，纤毛搏动频率，粘膜纤毛清除或空气调节能力)。还已知抗胆碱能药能呈现中枢效果，包括瞳孔扩张和刺激和/或抑制中枢神经系统。鼻炎的抗毒蕈碱药治疗具有相对长的历史，直至其现代用作有效抗分泌药用于水样鼻漏。实际上，水样鼻漏是一些患有鼻炎个体的常见问题。这些分泌物中的一些来自鼻粘膜内许多粘液和浆液腺的副交感神经刺激，因此局部(鼻)抗胆碱能药是有利的。已经研发了新的抗胆碱能药，其具有有限的穿过血脑屏障的能力，因此具有有限的产生中枢效果的能力。这些药剂的实例是季铵化合物溴化甲基东莨菪碱，异丙托铵，oxitropium，噻托铵(tiotropium)和格隆溴铵的对映异构体。然而，现有的制剂限于异丙托溴铵(Witek，Repsir Care Clin N Am 1999；5521-36)。异丙托铵对于控制鼻炎患者的鼻液溢是安全而有效的治疗(Meltzer等，Ann Allergy Asthma Immunol 1997；78485-91，Dockhorn等，Ann Allergy Asthma Immunol 1999；82349-59)。存在患者生活质量的提高，以及对用于治疗常年性鼻炎症状的其他药物(抗组胺药，减充血剂和鼻类固醇)需要的显著减少(Druce等，Ann Allergy 1992；6953-60，Grossman等，J Allergy Clin Immunol 1995；951123-7，Kaiser等，Allergy Asthma Proc本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部抗胆碱能药和抗组胺药、磷酸二酯酶（ＰＤＥ）４抑制剂或皮质类固醇或它们生理学上可接受盐的组合，用于治疗过敏性季节性和常年性鼻炎。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-2-6 60/541,9501.局部抗胆碱能药和抗组胺药、磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂或皮质类固醇或它们生理学上可接受盐的组合，用于治疗过敏性季节性和常年性鼻炎。2.根据权利要求1的组合，用于治疗非过敏性类型的鼻炎，包括血管舒缩性鼻炎，反跳鼻炎。3.根据权利要求1的组合，用于治疗与感冒相关的鼻液溢。4.根据权利要求1-3的组合，其中抗胆碱能药是格隆溴铵，其对映异构体或非对映异构体或它们生理学上可接受的盐之一，或其混合物。5.根据权利要求4的组合，其中抗胆碱能药是R，R-格隆溴铵或其生理学上可接受的盐。6.根据权利要求1-3的组合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂选自罗氟司特或AWD-12-281或它们生理学上可接受的盐。7.根据权利要求1-3的组合，其中抗组胺药选自氮卓斯汀，左卡巴斯汀，二甲茚定或莫米松或它们生理学上可接受的盐。8.根据权利要求1-3的组合，其中皮质类固醇选自布地奈德，环索奈德，氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼缩松或氯替泼诺，或它们生理学上可接受的盐。9.治疗过敏性或非过敏性鼻炎或与感冒相关的鼻液溢的药物，包括至少局部抗胆碱能药和至少4型磷酸二酯酶抑制剂或抗组胺药或皮质类固醇，或它们生理学上可接受的盐。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J茂斯，U佩特佐德，I泽勒尼，T霍夫曼，M维因伽特，
申请(专利权)人：MEDA制药有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]