基于抗胆碱能有效的化合物及β-模拟物的新颖药物组合物制造技术

本发明专利技术是有关于基于具有长效作用的抗胆碱能化合物及β－模拟物的新颖药物组合物，其制备方法及其在治疗呼吸道疾病的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
基于抗胆碱能有效的化合物及β－模拟物的新颖药物组合物的制作方法本申请是申请日为2000年5月3日、申请号为00807356.2、专利技术名称为“基于抗胆碱能有效的化合物及β-模拟物的新颖药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术是有关基于具有长效作用的抗胆碱能化合物及具有长效作用的β-模拟物的新颖药物组合物，其制备方法及在治疗呼吸道疾病的用途。
技术介绍
由现有技术已知β-模拟物及抗胆碱能剂可成功地作为解支气管痉挛剂以治疗阻塞性呼吸疾病-如气喘。具有β-拟交感神经作用的物质-如活性物质福莫特罗(formoterol)，但由现有技术中也知道，当其对人类投药时会有不良的副作用。通常，中枢作用显示出不舒服、兴奋、失眠、恐惧、手指震颤、发生出汗及头痛。在此，吸入应用并未排除这些副作用，虽然其程度通常较经口服或肠道外投药轻微。作为气喘治疗剂的β-拟交感神经作用物的副作用主要多少与心脏β-兴奋作用有明显相关。其产生心动过速、心悸、类-心绞痛症及心律失常[P.T.阿蒙(Ammon)(Ed.)，Medicament Side-effects and Interactions，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，Stuttgart 1986，S.584]。专利技术详述令人惊讶地，发现组合使用具有长效作用的β-拟交感神经作用物及具有长效作用的抗胆碱能作用物可实质上减轻上述副作用。此外，也令人惊讶地发现具有长效作用的抗胆碱能作用物及具有长效作用的β-模拟物的解支气管痉挛作用可以以超加成方式增加。因此与现有技术中已知的单一物质及混合物相比较，组合使用如本专利技术的活性成分对于COPD及气喘二者的效果都有实质性增加。下列活性成分可在本专利技术的活性成分混合物中用作具有长效作用的优选β-模拟物班布特罗(bambuterol)、双甲苯喘定(bitolterol)、脲喘定(carbuterol)、双氯醇胺(clenbuterol)、酚丙喘定(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素(hexoprenalin)、三丁喘宁(ibuterol)、吡丁醇(pirbuterol)、异丙喹喘宁(procaterol)、萘丙喘宁(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、磺丁喘宁(sulfonterol)、叔丁喘宁(terbutalin)、托鲁伯特罗(tolubuterol)、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇或1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，可视需要取其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物，并可视需要取其药物上相容的酸加成盐类型式。下列活性成分在本专利技术的活性成分组合物中用作具有长效作用的β-模拟物福莫特罗、沙美特罗、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇或1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，可视需要取其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物，并可视需要取其药物上相容的酸加成盐类型式。下列为在本专利技术的药物组合物中优选用作β-模拟物福莫特罗或沙美特罗，可视需要取其外消旋物、对映体、非对映体、及其混合物，并可视需要取其医药上相容的酸加成盐类型式。如上述具长效作用的β-模拟物可以以其生理学及医药上-相容盐类的型式转化并运用。作为实例下列是可考虑的酸加成盐类盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、或马来酸。且可使用上述酸的混合物。由超加成解支气管痉挛作用的观点，富莫特罗的富马酸盐(简称为福莫特罗FU)是特佳的具有长效作用的β-模拟物。在此，福莫特罗活性物质可使用其对映体或非对映体混合物或单个对映体/非对映体型式。以相同优选的意义而言，按本专利技术，沙美特罗也可用作具有长效作用的β-模拟物；可视需要取其外消旋物、对映体；其中(R)对映体为最佳，并可视需要取其药物上可接受的加成盐类的型式使用。以具有长效作用的抗胆碱能作用物而言，基本上由现有技术中已知的-如溴环扁吡酯(glycopyrronium bromide)及二环及三环氨基醇的酯类-都是适用的，如由欧洲公开文件0 418 716及国际专利申请WO 92/16528中所知道，其全文列于本文作参考。在本专利技术范围内，可特别考虑溴环扁吡酯作为具长效作用的抗胆碱能作用物，而式(I)化合物 可考虑作为二环及三环氨基醇的酯类其中A代表通式(II)基团 其中Q代表下列双键基团之一-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或 R代表可视需要以卤素-或羟基取代的C1-C4烷基，R′代表C1-C4烷基，且R及R′也可结合以形成C4-C6亚烷基，及一可抵消N原子正电荷的阴离子X等价物，Z代表下列二基团之一 或 其中Y代表单键、一个O或S原子或下列基团之一-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-或-SCH2-；R1代表氢、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，其可视需要以羟基取代；R2代表噻吩基、苯基、呋喃基、环戊基或环己基，其中这些基团也可以甲基取代，而噻吩及苯基也可以氟或氯取代，R3代表氢或噻吩基或苯基，其可视需要以卤素或C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征为，包含具有长效作用的抗胆碱能作用物及具有长效作用的β－模拟物。

【技术特征摘要】
DE 1999-5-12 19921693.21.一种药物组合物，其特征为，包含具有长效作用的抗胆碱能作用物及具有长效作用的β-模拟物。2.按权利要求1的药物组合物，其特征为，具有长效作用的抗胆碱能作用物是选自溴环扁吡酯或式(I)的二环及三环氨基醇的酯类 其中A代表通式(II)基团 其中Q代表下列双键基团之一-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或 R代表可视需要以卤素-或羟基取代的C1-C4烷基，R′代表C1-C4烷基，且R及R′也可结合以形成C4-C6烯基，及一可抵消N原子正电荷的阴离子X等价物，Z代表下列二基团之一 或 其中Y代表单键、O或S原子或下列基团之一-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-或-SCH2-；R1代表氢、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，其可视需要被羟基取代；R2代表噻吩基、苯基、呋喃基、环戊基或环己基，其中这些基团也可被甲基取代，而噻吩及苯基也可被氟或氯取代，R3代表氢或噻吩基或苯基，其可视需要被卤素或C1-C4烷基取代，可视需要为其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物型式。3.按权利要求1或2的药物组合物，特征为，其中具有长效作用的抗胆碱能作用物是选自溴环扁吡酯或式(I)的二环及三环氨基醇，其中A代表通式(II)基团 其中Q代表下列双键基团之一-CH＝CH-、-CH2-CH2-、或 R代表甲基、乙基或丙基；可视需要以氟或羟基取代，R′代表甲基、乙基或丙基，优选为甲基，且一可抵消N原子正电荷的阴离子X等价物，它选自氯、溴及甲磺酸盐，优选为溴，Z代表下列二基团之一 或 其中Y代表单键或O原子；R1代表氢、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；R2代表噻吩基、苯基、或环己基，其中这些基团可被甲基取代、而噻吩基和苯基也可被氟或氯取代，R3代表氢、或噻吩基或苯基，其可视需要被氟、氯或甲基取代，可视需要取其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物型式使用。4.按权利要求1或2的药物组合物，特征为，具有长效作用的抗胆碱能作用物是选自式(I)的二环及三环氨基醇的酯类，其中A代表通式(II)的基团 其中Q代表下列双键基团之一-CH＝CH-、-CH2-CH2-、或 R代表甲基或乙基；R′代表甲基，且一阴离子X＝溴化物的等价物以抵消N原子的正电荷，Z代表下列二基团之一 或 其中Y代表O原子；R1代表氢、OH或羟甲基；R2代表噻吩基、苯基或环己基，R3代表氢、噻吩基或苯基，可视需要使用其外消旋物、对映体、非对映体及其混合物型式。5.按权利要求1，2，3或4的药物组合物，特征为，具有长效作用的抗胆碱能作用物是选自噻托品(tiotropium)的盐类。6.按权利要求1，2，3或5的药物组合物，特征为，具有长效作用的抗胆碱能作用是噻托品溴化物。7.按权利要求1～6中之一的药物组合物，特征为，具有长效作用的β-模拟物是选自班布特罗(bambuterol)、双甲苯喘定(bitolterol)、脲喘定(carbuterol)、双氯醇胺(clenbuterol)、酚丙喘宁(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素(hexoprenalin)、三丁喘宁(ibuterol)、吡丁醇(pirbuterol)、异丙喹喘宁(procaterol)、萘丙喘宁(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、磺丁喘宁(sulfonterol)、叔丁喘宁(terbutalin)、托鲁伯特罗(tolubuterol)、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔佩雷特，理查德赖克尔，亚历山大沃兰德，卡尔海因茨博曾，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]