因子Ⅶa治疗创伤的晚期并发症的用途制造技术

本发明专利技术涉及因子Ⅶａ或因子Ⅶａ等效物在制备用于预防创伤患者中并发症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及预防创伤患者中晚期并发症，或使创伤患者中并发症的严重性最小化。
技术介绍
止血是一种复杂的生理学过程，其最终导致止血。这依赖于三个主要组分的适当的功能血管(特别地内皮衬里)、凝血因子和血小板。一旦止血栓形成，纤维蛋白溶解系统的及时活化对预防进一步不必要的止血活化同等重要。该系统的任何机能失调(由于止血组分的数量减少或分子功能障碍或纤维蛋白溶解组分的活化增加)可导致临床出血，例如，举例来说严重性不同的出血素质。在大多数生理情况下，止血是在损伤部位暴露组织因子(TF)之后，通过循环活化的凝血因子VII(FVIIa)与TF的相互作用而被激发的。只有在与TF形成络合物后，内源性FVIIa才变得蛋白水解活性。通常，TF在血管壁的深层表达，而且在损伤之后被暴露。这保证了凝血的高度局限活化，并防止弥散性凝血。TF似乎也以无活性形式存在，即所谓的加密TF。与活性TF相比，加密TF的调节仍然是未知的。近年来，已在多种情况下例如，创伤、脓毒症、腹部手术，在循环血液中得到证实了TF。这些研究使用了基于免疫化学的方法来测定TF(ELISA)。这样的方法测定了活性的和无活性的TF两者以及与任意其他蛋白质(例如FVIIa、TFPI等等)络合的TF，并且因此并不表明所发现的TF有或没有活性。个别受试者正经历自发性胸脊柱侧凸的手术，一种与明显组织损伤有关的广泛手术创伤。另一项研究在较大整形外科手术(完全髋置换和膝置换)后在循环中没有证实任何TF，已知该整形外科手术与高频率的术后深部静脉血栓形成(DVT)有关。研究表明，活化的重组体人因子VII(rFVIIa)与因子VIII或因子IX的抑制剂一起用于血友病A或B受试者中出血事件的治疗。当以高(药理学的)剂量给予时，rFVIIa能独立于TF与活化血小板结合并启动局部凝血酶生成，该局部凝血酶生成对于最初止血栓的形成是重要的。在平民创伤受害者中，未控制的出血是死亡的主要原因(39％)。65％的死亡发生在入院后并且在创伤受试者中失血是15-40％医院死亡的原因。在有复杂肝脏损伤的受试者中，死亡率超过40％。在用血液制品输注与死亡率之间存在相关性。许多危急病创伤受试者具有与损伤严重性相关的极度凝血病。这些受试者面对的未控制的威胁生命的出血和继发于输血、低体温和其它相关原因的获得性凝血病可能进一步导致所谓的晚期并发症，它包括肺栓塞、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗塞、脑血栓形成、多器官衰竭(MOF)、全身炎症反应综合征(SIRS)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这些并发症明显地促进了创伤受害者的晚期死亡。因此，在本领域中对用于急性治疗创伤以及用于预防和减弱晚期并发症的改进方法和组合物存在需求，所述晚期并发症由创伤本身和由用于治疗创伤受害者的常规用药程式引起。专利技术概述本专利技术提供了因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于预防或减弱创伤患者中晚期并发症的药物中的用途。使用所述药物的典型患者是那些遭受凝血病性出血的患者，包括，但不限于，经历了钝性创伤或穿透性创伤的患者。在另一个实施方案中，所述药物用于减少晚期并发症的严重性。在一个实施方案中，晚期并发症包括下列的一种或多种器官衰竭、肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗死(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)、急性肺损伤(ALI)，包括由这些并发症状中的一种或多种引起的死亡。本专利技术还提供因子VIIa或因子VIIa等效物在制备药物中的用途，所述药物用于增加治疗开始后第20天，优选第30天患者的整体存活率。在另一个方面，本专利技术提供了因子VIIa或因子VIIa等效物在制备药物中的用途，所述药物用于减少开始治疗后从开始治疗(SOT)至第20天，优选第30天期间创伤患者的住院治疗天数，包括在重症监护室(ICU)中的天数、卧床的天数，和/或使用呼吸机的天数；或所述药物用于减少创伤患者死亡的危险。还在另一个方面，本专利技术提供了因子VIIa或因子VIIa等效物在制备药物中的用途，所述药物用于改善创伤患者的肺功能。在一个实施方案中，(i)在开始治疗时，给予患者200μg/kg量的因子VIIa或因子VIIa等效物；(ii)约1小时后，给予患者100μg/kg量的因子VIIa或因子VIIa等效物；和(iii)约2小时后，给予患者100μg/kg量的因子VIIa或因子VIIa等效物。本专利技术还提供预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法通过给予患者用于所述预防或减弱有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物来进行。通常，患者经历了钝性创伤或穿透性创伤。在一些实施方案中，在创伤性损伤发生的5个小时内进行最初的给药步骤。在一些实施方案中，有效量包括至少约150μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。在一些实施方案中，在开始治疗时，给予200μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第一剂量，在开始治疗后1个或多个小时给予患者100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第二剂量。在一些实施方案中，在更后的时间，如，例如开始治疗后3个小时给予100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第三剂量。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对患者给予一定量的第二凝血剂，该量增加所述因子VIIa或因子VIIa等效物的预防或减弱作用。优选地，第二凝血剂是凝血因子(包括，但不限于，因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII及其任意组合)或抗纤维蛋白溶解剂(包括，不限于，PAI-1、抑酶肽、ε-氨基己酸、氨甲环酸或其任意组合)。本专利技术还提供减少创伤患者在创伤后住院天数的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。本专利技术还提供减少创伤患者在创伤后在重症监护室(ICU)中花费的天数的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。本专利技术还提供改善创伤患者的肺功能的方法，该方法通过给予患者有效实现所述改善的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。本专利技术还提供减少创伤患者中发生急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。在一些实施方案中，本专利技术的方法减少从ALI发展到ARDS的危险。本专利技术还提供减少创伤患者中发生弥散性血管内凝血(DIC)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。本专利技术还提供减少创伤患者中发生全身炎症反应综合征(SIRS)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。本专利技术还提供减少创伤患者中发生多器官衰竭(MOF)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。本专利技术还提供减少创伤患者死亡危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。本专利技术还提供在大多数创伤患者中预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法通过以本文档来自技高网...

【技术保护点】
因子Ⅶａ或因子Ⅶａ等效物在制备用于预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DK 2004-3-1 PA 2004 00341;DK 2004-8-16 PA 2004 0121.因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中所述晚期并发症选自器官衰竭、肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗死(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)、急性肺损伤(ALI)和死亡。3.根据权利要求1至2任一项的用途，其中所述患者遭受钝性创伤。4.根据权利要求1至2任一项的用途，其中所述患者遭受穿透性创伤。5.根据权利要求1至4任一项的用途，其中所述药物包含至少约150μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。6.根据权利要求5的用途，其中所述药物以第一剂量进行给药，该第一剂量包含至少约150，优选200μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物，接着在开始治疗后1小时给予第二剂量，该第二剂量包含约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。7.根据权利要求6的用途，其中在开始治疗后3小时给予另外的第三剂量，该第三剂量含有约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。8.因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤后创伤患者入院治疗的天数的药物中的用途。9.根据权利要求8的用途，其中所述药物用于减少创伤后创伤患者在重症监护室(ICU)中所花费的天数。10.因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于改善创伤患者肺功能的药物中的用途。11.根据权利要求10的用途，其中所述该药物用于减少创伤患者发生急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的危险。12.根据权利要求11的用途，其中所述药物用于减少从ALI发生ARDS的危险。13.因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者发生弥散性血管内凝血(DIC)的危险的药物中的用途。14.因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者发生全身炎症反应综合征(SIRS)的危险的药物中的用途。15.因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者发生多器官衰竭(MOF)的危险的药物中的用途。16.因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者死亡的危险的药物中的用途。17.根据权利要求1至16任一项的用途，其中所述药物还包含一定量的第二凝血剂，该量增加所述因子VIIa或因子VIIa等效物的预防或减弱作用。18.根据权利要求17的用途，其中所述第二凝血剂选自凝血因子和抗纤溶药物。19.根据权利要求18的用途，其中所述凝血因子选自因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII和这些因子的任意组合；并且抗纤溶药物选自PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸和氨甲环酸。20.用于预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的要素的药剂盒该药剂盒含有(i)包含因子VIIa或因子VIIa等效物的药物；(ii)使用说明书，它描述了a.应当在治疗开始时给予含有至少约150，优选是至少约200μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa的等效物的第一剂量；b.应当开始治疗后1小时给予含有约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第二剂量。21.根据权利要求20的药剂盒，其中所述使用说明书还描述了，可以在开始治疗后3小时给予所述患者任选的含有约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第三剂量。22.一种预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法包括对需要所述预防或减弱的患者给...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿克塞尔森，E埃哈特森，BE什科尔尼克，
申请(专利权)人：诺和诺德医疗保健公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]