本发明专利技术涉及一种包含喜树碱衍生物、固体聚乙二醇和抗缔合剂的
纳米颗粒组合物，及其制备方法。特别地，本发明专利技术提供一种包含喜树
碱衍生物的纳米颗粒的组合物，其是通过将水溶性差的喜树碱衍生物
固体分散在聚乙二醇中，并将该固体分散体溶于包含抗缔合剂的水溶
液中制备的。本发明专利技术的组合物稳定了在体液中的具有有效的抗癌活性
的喜树碱衍生物内酯形式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 [
]本专利技术涉及一种包括喜树碱衍生物、固体聚乙二醇和抗締合剂的 纳米颗粒组合物，及其制备方法。特别地，本专利技术提供一种包括喜树 碱衍生物的纳米颗粒的组合物，其是通过将水溶性差的喜树碱衍生物 固体-分散在固体聚乙二醇中，并将该固体分散体溶于包含抗締合剂的 水溶液中制备的。本专利技术的组合物将具有生理活性的喜树碱衍生物内酯形式稳定在pH4至7的水溶液中，因此可用作抗癌剂或用于治疗细 胞分裂相关疾病。7-乙基-10-羟基喜树碱，被称为SN-38，是一种市售可获得的抗 癌剂依立替康(CPT-11)的活性代谢物。据报道，SN-38通过结合拓朴 异构酶I来抑制细胞分裂期间的DM合成而诱导细胞死亡，拓朴异构 酶I是一种参与细胞分裂过程的酶。然而，SN-38的水溶性差，即水溶性为10jiig/ml或更低，因此， 很难开发SN-38作为临床产物。为此，将SN-38转化成在水中具有较 高溶解度的前药，即CPT-ll，其已经商业化。当将CPT-ll给药至人 体时，在肝细胞或癌细胞中的酶羧基酯酶将其代谢成生理活性的 SN-38,其显示出抗癌作用。然而，据报道，在人体中CPT-ll转化成 活性SN-38的转化速率仅仅为约10%或更低。与CPT-11相比，SN-38抑制拓朴异构酶I的活性为约l，OOO倍或 更高，体外细胞毒性为约2, 000倍或更高。进一步地，已知SN-38在酸性条件下呈活性内酯形式存在，在碱 性条件下呈非活性羧基阴离子形式存在，取决于水溶液的pH。 SN-38 的羧基阴离子形式可以以4 mg/ml或更高的量溶于水中，但其活性内酯形式具有的水溶性为10jag/ml或更低。因此，如果SN-38可以以临床显著的浓度或更高浓度增溶，其可 以被开发为优良的抗癌剂。为此，进行了有关包括SN-38的组合物给 药至人体的研究。US 5, 447, 936、 US 5, 859, 023、 US 5,674,874、 US 5, 958, 937、 US 5， 900， 419等公开了通过将SN-38溶于极性有机溶剂中得到的组合 物，所述极性有机溶剂比如二曱基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮、二甲 基异山梨糖醇酯(dimethylisosorbide)等。然而，人体可耐受的这种 极性有机溶剂的量受到限制，并且因为当与水混合时，药物可沉淀， 因而所述药物的静脉注射受到限制。而且，当将溶解在有机溶剂中的 组合物暴露于pH 7. 4的体内条件时，SN-38的活性所必需的内酯形式立即分解成其羧基阴离子形式。US-A-2003/0215492描述了一种通过形成SN-38和脂质的复合物 得到的脂质体制剂。在该专利技术中，羧基阴离子形式的SN-38是在pH 8-10的水溶液中形成的，由此得到脂质体制剂，内酯形式的SN-38是 在酸性条件下制备的。WO 2002/58622描述了一种包括SN-38的脂质 体组合物和制备该组合物的方法，US-A-2004/0009229描述了一种由 喜树碱与稳定剂比如聚合物、脂质等的复合物制备的纳米颗粒组合物。 在该文献中，为了提供其中具有粒径为二十或几百纳米的纳米颗粒稳 定地悬浮在水溶液中的组合物，不是将SN-38加热或粉碎，而是将其 与聚合物或脂质混合形成SN-38/聚合物或SN-38/脂质复合物的纳米 颗粒。然而，上述文献没有提及内酯形式的喜树碱是否稳定地保持着。 所述组合物的另一个不利的方面是由于与聚合物、脂质等形成复合物 的步骤，而使制备过程非常麻烦。进一步地，喜树碱衍生物，特别是SN-38在水中的溶解性非常差， 因此其不容易制剂。当根据常规增溶技术将它们溶解时，它们很容易 在体液(pH 7.4)中转化成其非活性形式，即羧基阴离子形式。[技术问题]本专利技术人证实可以通过如下方法获得在体液中稳定地保持着的喜 树碱衍生物的内酯形式，所述方法包括在高温下，将喜树碱衍生物熔化在固体聚乙二醇中，快速冷却，然后将其溶于水中，得到SN-38的 纳米颗粒，从而完成了本专利技术。特别地，本专利技术的特点在于将喜树碱衍生物固体-分散在水溶性的 聚合物聚乙二醇中，然后将其溶于水中，以有效地得到喜树碱衍生物 的纳米颗粒，而不是粉碎所述喜树碱衍生物或者形成喜树碱衍生物与 聚合物的复合物等。本专利技术的目的是将喜树碱衍生物配制成可以临床施用于人体的制 剂。本专利技术人证实当经由静脉注射给药至身体时，转化成亚微粒纳米 颗粒的形式的喜树碱衍生物在血液中显示出比由极性有机溶剂、胶束 等增溶的现存组合物更优良的内酯稳定性。附图说明图1为在制备例1中制备的一甲氧基聚乙二醇-聚交酯嵌段共聚物 (mPEG-PLA)的卞-NMR光傳。图2为在制备例2中制备的mPEG-PLA-生育酚琥珀酸酯的^-NMR 光谱。图3是显示使用小鼠的人大肠癌细胞系HT-29观察的平均相对肿 瘤体积(RTV)随时间变化的图表，所述小鼠注射了含SN-38的纳米颗粒 组合物、比较制剂或对照品。图4是显示使用小鼠的人胰腺癌细胞系MIA-PaCa-2观察的平均相 对肿瘤体积(RTV)随时间变化的图表，所述小鼠注射了含SN-38的纳米 颗粒组合物、比较制剂或对照品。本专利技术涉及一种喜树碱衍生物的纳米颗粒組合物，其包括所述喜 树碱衍生物、固体聚乙二醇和抗締合剂，所述抗締合剂选自两亲性嵌 段共聚物和固体表面活性剂。6本专利技术进一 步涉及用于制备所述纳米颗粒组合物的方法，其包括如下步骤(a) 将喜树碱衍生物熔化在固体聚乙二醇中；(b) 通过冷却在步骤(a)中得到的熔化物，形成固体分散体；和(c) 将在步骤(b)中得到的固体分散体溶于两亲性嵌段共聚物或 固体表面活性剂的水溶液中。下面详细阐述本专利技术的含喜树碱衍生物的纳米颗粒组合物及其制 备方法。本专利技术的纳米颗粒组合物包括(1)作为活性组分的水溶性差的喜 树碱衍生物，(2)作为分散介质的固体聚乙二醇，和(3)作为抗締合剂 的固体两亲性嵌段共聚物或固体表面活性剂。在本专利技术中，纳米颗粒指包含分散药物的纳米尺寸的微小颗 粒。其微小尺寸不会引起毛细管或注射针头阻塞，因此，可以经由静 脉注射给药。根据本专利技术的含喜树碱衍生物的纳米颗粒为混悬剂形式 的组合物，其中包含喜树碱衍生物的纳米颗粒悬浮在水溶液中。纳米 颗净立的尺寸优选地为100至1000nm。本专利技术的活性组分水溶性差的喜树碱衍生物具有的水溶性为10 Hig/ml或更低。因此，临床使用喜树碱衍生物而不采用特定的增溶技 术是不可能的。所述喜树碱衍生物是基本上具有内酯形式的喜树碱的 化合物。在本专利技术中的喜树碱衍生物优选地是喜树碱或7-乙基-IO-羟 基喜树碱(SN-38)。本专利技术的固体聚乙二醇用作用于分散所述喜树碱衍生物的介质。 其在室温下呈固体存在，并可以具有40-60匸的熔点。聚乙二醇的重 均分子量优选地为1， 500至20， 000道尔顿，但更优选地为2， 000至 IO，OOO道尔顿，最优选地为2， 000至6， 000道尔顿。当聚乙二醇的重 均分子量为1, 500道尔顿或更高时，其在室温下可以呈固体存在。当 其重均分子量超过20, OOO道尔顿时，产生高粘性的问题。聚乙二醇可 以以直链或支链结构存在，其中直链结构是优选的。聚乙二醇的两端 优选地被下述基团保护羟基，烷基，优选(CH)烷基，或酰基，优选烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种喜树碱衍生物的纳米颗粒组合物，其包括喜树碱衍生物、固体聚乙二醇和抗缔合剂，所述抗缔合剂选自固体两亲性嵌段共聚物和固体表面活性剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.26 KR 10-2006-00938321.一种喜树碱衍生物的纳米颗粒组合物，其包括喜树碱衍生物、固体聚乙二醇和抗缔合剂，所述抗缔合剂选自固体两亲性嵌段共聚物和固体表面活性剂。2. 权利要求1的组合物，其中所述喜树碱衍生物是具有水溶性为 10jug/ffll或更低的化合物。3. 权利要求1或2的组合物，其中所述喜树碱衍生物是喜树碱或 7-乙基-10-羟基喜树碱。4. 权利要求1的组合物，其中聚乙二醇具有的重均分子量为 l'500至20，000道尔顿。5. 权利要求1或4的组合物，其中聚乙二醇的两端被羟基、烷基 或酰基基团保护。6. 权利要求1的组合物，其中所包含的聚乙二醇的量为所述喜树 碱衍生物重量的50至1000倍。7. 权利要求1的组合物，其中所述两亲性嵌段共聚物为A-B型二 嵌段共聚物，其中所述亲水性嵌段(A)具有的重均分子量为1,000至 10， OOO道尔顿，所述疏水性嵌段(B)具有的重均分子量为500至10， 000 道尔顿。8. 权利要求7的组合物，其中所述亲水性嵌段(A)为聚乙二醇或 单甲氧基聚乙二醇，所述疏水性嵌段(B)选自聚乳酸、聚己酸内酯、乳 酸和乙醇酸的共聚物、聚二噁烷-2-酮及乳酸和1,4-二噁烷-2-酮的共 聚物。9. 权利要求7或8的组合物，其中所述亲...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜惠媛，任垠映，徐敏孝，
申请(专利权)人：株式会社三养社，
类型：发明
国别省市：KR
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