生产包含不溶于水的阿片样物质的组合物的方法，其包括步骤：a)
提供包含下列的混合物：i)不溶于水的阿片样物质，ii)可溶于水的载体，
和iii)用于阿片样物质和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾
干燥以除去该或每种溶剂并获得阿片样物质在该载体中的基本上无溶
剂的纳米分散体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与药学组合物有关的改进。特别地其涉及药学上活性的组合物和其前体，其属于所谓的阿片样物质(opioids)—组。
技术介绍
阿片样物质是在身体内具有类似吗啡的作用的治疗活性剂。其主要 用途是作为止痛剂用于治疗中等至严重的疼痛，包括剧痛比如手术后的 疼痛和严重的，慢性的，终止状况(terminal conditions)比如癌症的伤残 性疼痛。它们也往往用作麻醉剂用于手术前镇静。 一些阿片样物质也被 用于治疗腹泻。近年来在认识到当该药物正用于緩解疼痛时依赖性很少 后，阿片样物质愈发用于控制非恶性的慢性疼痛，除止痛和麻醉之外，阿片样物质还用来治疗或防止咳嗽(特别地可待 因，dextrometorphan和氢可酮)，以治疗腹玛，忧虑(特别地羟吗啡酮) 和用于解毒和上瘾(特别地美沙酮，丁丙诺啡，纳洛酮和纳曲酮)。阿片样物质包括内源阿片样物质-肽比如内啡肽，强啡肽和脑啡肽； 阿片全碱比如可待因，吗啡和蒂巴因；半合成的衍生物比如二乙酰吗啡 (海洛因)，双氩可待因，氢可酮，氢吗啡酮，尼可吗啡，羟考酮和羟吗 啡酮；anilid叩ipendines比如芬太尼，a曱基芬太尼，阿芬太尼，舒芬太 尼，瑞芬太尼，卡吩坦尼(carfentanyl)和羟甲芬太尼(ohmefentanyl);苯 基派啶比如nocaine,。底替啶(度冷丁)，凯托米酮，MPPP,烯丙罗定， 普鲁丁和PEPAP; 二苯基丙胺衍生物比如丙氧吩，右丙氧芬，右吗拉 胺，贝齐米特，哌腈米特，美沙酮，左阿醋美沙朵(LAAM)，洛哌丁胺 和地芬诺酯；benzomorphane衍生物比如喷他佐辛和非那佐辛；东婴粟 石成衍生物比如丁丙诺啡和埃托啡；吗啡喃衍生物比如布托啡诺，納布啡， 左啡诺和左美沙芬；和其它阿片样物质比如地佐辛，来苯胺，替利定和 曲马多。许多阿片样物质显示低水溶解性并且实际上不溶于水。这些阻碍其 有效的用途，特别用于碱形式的口腔递送，因此水溶性盐形式是优选的， 比如硫酸盐(例如吗啡硫酸盐)，柠檬酸盐(例如芬太尼和舒芬太尼盐)，酒5石酸盐(例如重酒石酸二氳可待因酮)，磷酸盐(例如可待因盐)，氢溴化物(例如dextrometorphan盐)，盐酸盐(例如羟考酮，羟吗啡酮，氢吗啡酮， 丁丙诺啡和曲马多盐)。WO 2004/011537描述了包含水溶性聚合物材料的三维开孔-晶格 的固体、多孔珠粒的形成。这些通常是通过从具有溶解于含水相的聚合 物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的模板材料。 通过将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中，随后将形成的颗粒冻干以除 去大多数含水相和分散相，形成该珠粒。这样留下骨架结构形式的聚 合物。该珠粒快速溶于水且具有显著的性能，冻干之前该乳液的分散相 中分散的不溶于水的组分在该珠粒的聚合物骨架溶解时也可以分散于 水中。WO 2005/011636公开了用于在聚合物中形成药物的固体无定形分 散体的基于非乳液的喷雾干燥方法。该方法中将聚合物和低溶解性药 物溶解于溶剂中并喷雾干燥，由此形成其中药物主要以无定形形式而非 结晶形式存在的分散体。未公开的共同待审申请(2005年1月28日的GB 050835和2006年 7月13日提交的GB 0613925)描述了可以如何制备将在水中形成纳米分 散体的材料，优选地通过喷雾千燥方法。在这些申请的第一个中，将不 溶于水的材料溶解于乳液的溶剂相。第二个中，将不溶于水的材料溶解 于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂共同存在于同 一相中。这两 种情形下，将液体在高于环境温度下(高于20。C)干燥，如通过喷雾干燥， 由此制得结构化试剂的颗粒，作为载体，且不溶于水的材料分散于其中。 将这些颗粒放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体， 且颗粒通常小于300nm。这种尺度类似于病毒粒子，且该不溶于水的材 料表现的好像其在溶液中。本申请中，术语环境温度含义为2(TC,且所有百分比是以重量计 的百分比，除非相反地指出。专利技术概述我们现在已确定，该碁于乳液和单相的方法二者可以用于生产水溶 性、纳米分散形式的阿片样物质。由此，本专利技术提供了生产包含不溶于水的阿片样物质的组合物的方6法，其包括步骤a) 提供包含下列的混合物i) 不溶于水的阿片样物质，ii) 可溶于水的载体，和iii) 用于阿片样物质和该载体的每一种的溶剂，和b) 将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得阿片样物质在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。用于本专利技术分散产物的颗粒筛分的优选方法采用动态光散射设备(Nano S, Malvern Instruments UK制造)。具体i也,Malvern InstrumentsNano S采用红色(633nm)4mW氦-氖激光器照射含有材料悬浮体的标准光学品质UV浮雕(curvette)。本申请中引用的粒度可以采用标准M^呈通过该设备获得。固体产物中的粒度是由将固体溶解于水并测量粒度获得的粒度测量值推断出的粒度。优选地，不溶于水的阿片样物质的峰值直径低于1500nm。更优选地，不溶于水的阿片样物质的峰值直径低于1 OOOnm,更优选低于800nm。本专利技术特别优选的实施方式中，不溶于水的阿片样物质的中值直径为400-1000nm,最优选地500-800nm。可通过本专利技术方法获得的有利组合物包含不溶于水的阿片样物质和可溶于水的载体，其包含分散于载体中的平均粒度750nm的阿片样物质颗粒。认为，最后纳米分散体中粒度的降低在改进于其它方面不溶于水的材料的利用度方面具有显著优点。认为这点在寻求改进的生物利用度时、或者在要避免材料的高局部浓度时的类似应用中是特别有利的。另外，认为具有小粒度的纳米分散体比具有更大粒度的那些更稳定。在本专利技术的上下文中，应用于阿片样物质的不溶于水的含义为，其在水中的溶解度低于25g/L。不溶于水的阿片样物质还可以指溶解度低于20或者15g/L。优选地，不溶于水的阿片样物质在环境温度(20。C)下水中的溶解度小于5g/L,优选小于lg/L,特别优选小于150mg/L,甚至更优选小于100mg/L。这样的溶解度水平提供了本说明书中何为不溶于水的含义的既定解释。优选的不溶于水的阿片样物质包括碱形式的羟考酮，氩可酮，氩吗啡酮，羟吗啡酮，可待因，dextrometorphan, 丁丙i若啡，吗啡，芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，二醋吗啡，吗啡-6-葡糖苷酸，去甲羟考酮(noroxycodone),美沙酮，纳洛酮，纳布啡，納曲酮，双氬可待因，a甲基芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，卡吩坦尼(carfentanyl)，轻甲芬太尼(ohmefentanyl); nocaine,。底替咬(度冷丁)，凯托米酮，MPPP,烯丙罗定，普鲁丁， PEPAP,丙氧吩，右丙氧芬，右吗拉胺，贝齐米特，哌腈米特，左阿醋美沙朵(LAAM)，洛哌丁胺，地芬诺酯，喷他佐辛，非那佐辛，埃托啡，布托啡诺，納布啡，左啡诺，左美沙芬，地佐辛，来苯胺，替利定和曲马多，和这些化合物的不溶于水的衍生物。优选的载体材料选自可溶于水的有机和无机材料、表面活性剂、聚合物及其混合物。本专利技术的另一方面提供了制备包含不溶于水的阿片样物质和可溶于水的载体的阿片样物质组合物的方法，其包括步骤a) 形成包含下本文档来自技高网...
【技术保护点】
生产包含不溶于水的阿片样物质的组合物的方法，其包括步骤： ａ）提供包含下列的混合物： ｉ）不溶于水的阿片样物质， ｉｉ）可溶于水的载体，和 ｉｉｉ）用于阿片样物质和该载体的每一种的溶剂，和 ｂ）将该混合物喷雾干 燥以除去该或每种溶剂并获得阿片样物质在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.13 GB 0613925.7;2007.6.29 EP PCT/EP2007/0561.生产包含不溶于水的阿片样物质的组合物的方法，其包括步骤a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的阿片样物质，ii)可溶于水的载体，和iii)用于阿片样物质和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得阿片样物质在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。2. 权利要求1的方法，其包括下列步骤a) 提供包含下列的乳液i) 阿片样物质在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii) 该载体的水溶液，和b) 将该乳液喷雾干燥以除去水和该与水不混溶的溶剂，由此获得阿 片样物质在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。3. 权利要求l的方法，其包括下列步骤a) 提供包含下列的单相混合物i) 至少一种非水溶剂，ii) 4壬选地，水，iii) 可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的载体材料，和iv) 可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的阿片样物质，和b) 将该溶液喷雾干燥以除去水和该与水混溶的溶剂，由此获得阿片 样物质在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。4. 根据权利要求l-3任一项的方法，其中该喷雾干燥法在120。C或 高于12(TC的温度进行。5. 根据权利要求l-4任一项的方法，其中该载体材料包括聚合物和 /或表面活性剂。6. 根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括聚乙二醇，聚乙 烯吡咯烷酮，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素和羟基 丙基-甲基纤维素和藻酸盐中的至少一种。7. 根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括烷氧基化非离子表 面活性剂，醚硫酸盐表面活性剂，阳离子表面活性剂或酯表面活性剂中 的至少一种。8. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·邓卡夫，S·P·兰纳，J·龙，D·王，A·J·埃尔菲克，J·斯坦尼富斯，D·乔文，A·J·福斯特，
申请(专利权)人：尤尼利弗公开有限公司，
类型：发明
国别省市：GB
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