生产包含不溶于水的曲普坦的组合物的方法，其包括步骤：
a)提供包含下列的混合物：
i)不溶于水的曲普坦，
ii)可溶于水的载体，和
iii)用于曲普坦和该载体的每一种的溶剂，和
b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得曲普坦在该载
体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与药学组合物有关的改进。特别地其涉及药学上活性的组合物和其前体，其属于所谓的曲普坦类(triptans)。
技术介绍
曲普坦类是用于例如治疗偏头痛和丛集性头痛的基于色胺的药物 家族。它们是选择性5-幾色胺受体激动剂，其作用机理归于其在体内在 5HTm和5-HTro受体的5-轻色胺激动剂活性，无论是否中枢性地，例如 在大脑背角中，和/或末梢性地，例如在颅血管处。虽然其它剂量方案是 可能的，但是感觉到曲普坦类优选在头疼开始的20分钟内给药于患者。曲普坦类包括舒马普坦(Imitrex , Imigran ),利扎曲普坦(Maxalt ),那拉曲坦(Amerge , Naramig ),佐米曲坦(Zomig ),依来曲 普坦(Relpax ),阿莫曲坦(Axert , Almogran ),和夫罗曲普坦 (Frova , Migard )。许多曲普坦类显示低水溶解性并且实际上不溶于水。这阻碍其的有效使用，特别对于以碱形式的口腔递送且水溶性盐形式是优选的，比如 舒马普坦琥珀酸盐，利扎曲普坦苯甲酸盐，那拉曲坦盐酸盐，依来曲普坦氢溴化物，阿莫曲坦苹果酸盐，夫罗曲普坦琥珀酸盐。WO 2004/011537描述了包含水溶性聚合物材料的三维开孔-晶格 的固体、多孔珠粒的形成。这些通常是通过从具有溶解于含水相的聚合 物的高内相乳液(HIPE)中除去水和非水分散相二者形成的模板材料。 通过将HIPE乳液滴入低温流体如液氮中，随后将形成的颗粒冻干以除 去大多数含水相和分散相，形成该珠粒。这样留下骨架结构形式的聚 合物。该珠粒快速溶于水且具有显著的性能，冻干之前该乳液的分散相 中分散的不溶于水的组分在该珠粒的聚合物骨架溶解时也可以分散于 水中。WO 2005/011636公开了用于在聚合物中形成药物的固体无定形分 散体的基于非乳液的喷雾干燥方法。该方法中将聚合物和低溶解性药 物溶解于溶剂中并喷雾干燥，由此形成其中药物主要以无定形形式而非结晶形式存在的分散体。未公开的共同待审申请(2005年1月28日的GB 0501835和2006年 7月13日提交的GB 0613925)描述了可以如何制备将在水中形成纳米分 散体的材料，优选地通过喷雾干燥方法。在这些申请的第一个中，将不 溶于水的材料溶解于乳液的溶剂相。第二个中，将不溶于水的材料溶解 于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂共同存在于同 一相中。这两 种情形下，将液体在高于环境温度下(高于2CTC)干燥，如通过喷雾干燥， 由此制得结构化试剂的颗粒，作为载体，且不溶于水的材料分散于其中。 将这些颗粒放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体， 且颗粒通常小于300nm。这种尺度类似于病毒粒子，且该不溶于水的材 料表现的好像其在溶液中。本申请中，术语环境温度含义为20°C,且所有百分比是以重量计 的百分比，除非相反地指出。专利技术概述我们现在已确定，该基于乳液和单相的方法二者可以用于生产水溶 性、纳米分散形式的曲普坦。由此，本专利技术提供了生产包含不溶于水的曲普坦的组合物的方法， 其包括步骤a) 提供包含下列的混合物i) 不溶于水的曲普坦，ii) 可溶于水的载体，和iii) 用于曲普坦和该载体的每一种的溶剂，和b) 将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。用于本专利技术分散产物的颗粒筛分的优选方法采用动态光散射设备 (Nano S， Malvern Instruments UK制造)。具体地,Malvern Instruments Nano S采用红色(633nm)4mW氦-氖激光器照射含有材料悬浮体的标准 光学品质UV浮雕(curvette)。本申请中引用的粒度是采用标准规程通过 该设备获得的那些。固体产物中的粒度是由将固体溶解于水并测量粒度 获得的粒度测量值推断出的粒度。优选地，不溶于水的曲普坦的峰值直径低于1500nm。更优选地，5不溶于水的曲普坦的峰值直径低于1000nm，更优选低于800nm。本发 明特别优选的实施方式中，不溶于水的曲普坦的中值直径为 400-1000nm,最优选地500-800nm。可通过本专利技术方法获得的有利组合物包含不溶于水的曲普坦和可 溶于水的载体，其包含分散于载体中的平均粒度750nm的曲普坦颗粒。材料的利用度^面具有显著优点t认为这点在寻求改进的生物利用度 时、或者在要避免材料的高局部浓度时的类似应用中是特别有利的。另 外，认为具有小粒度的纳米分散体比具有更大粒度的那些更稳定。在本专利技术的上下文中，应用于曲普坦的不溶于水的含义为，其在 水中的溶解度低于25g/L。不溶于水的曲普坦还可以指该曲普坦的溶 解度低于20或者15g/L。优选地，不溶于水的曲普坦在环境温度(20。C) 下水中的溶解度小于5g/L,优选小于lg/L，特别优选小于150mg/L，甚 至更优选小于100mg/L。这样的溶解度水平提供了本说明书中何为不溶 于水的含义的既定解释。优选的不溶于水的曲普坦类包括舒马普坦，利扎曲普坦，那拉曲坦， 依来曲普坦，阿莫曲坦，夫罗曲普坦和佐米曲坦的碱形式和这些化合物 的不溶于水的衍生物。优选的载体材料选自可溶于水的有机和无机材料、表面活性剂、聚 合物及其混合物。本专利技术的另一方面提供了制备包含不溶于水的曲普坦和可溶于水 的载体的曲普坦组合物的方法，其包括步骤a) 形成包含下列的乳液i) 曲普坦在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii) 该载体的水溶液，和b) 将该乳液干燥以除去水和该与水不混溶的溶剂，由此获得曲普坦 在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。为方便起见，这类方法在本文中称作乳液法。 本专利技术的另一方面提供了制备包含不溶于水的曲普坦和可溶于水 的载体的曲普坦组合物的方法，其包括步骤 a)提供包含下列的单相混合物 i)至少一种非水溶剂，ii) 任选地，水，iii) 可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的载体材料，和iv) 可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的曲普坦，和b)将该溶液干燥以除去水和该与水混溶的溶剂，由此获得曲普坦在 该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。为方便起见，这类方法在本文中称作单相法。本专利技术的上下文中，基本上无溶剂含义为，处于制定规章的国际药 学机构(例如FDA、 EMEA)针对药学产物中残余溶剂水平所接受的界 限之内，和/或产物的游离溶剂含量小于15wt%,优选地低于10wt%, 更优选地低于5wtQ/。且最优选地低于2wt%。本专利技术的上下文中，必要的是，载体材料和曲普坦二者在干燥步骤 之前基本上完全溶解于它们各自的溶剂。本说明书范围之内并未教导淤 浆的干燥。为了避免任何怀疑，由此其为这样的情形，乳液或混合物的 固含量使得在干燥步骤之前溶液中存在超过90wt0/。、优选超过95%、且 更优选超过98%的可溶材料。与上述方法相关，优选的曲普坦和优选的载体材料如上所述且如下 更详细地阐述。类似地，优选的材料物理特性如上所述。优选其中曲普坦和载体材料均溶解于包含至少一种其它非水溶剂 (和任选的水)的相中的单相，，法。认为这点在获得纳米分散体曲普坦的更小粒度方面更有效。优选地，干燥步骤同时除去水和其它溶剂二者且， 更优选本文档来自技高网...
【技术保护点】
生产包含不溶于水的曲普坦的组合物的方法，其包括步骤： ａ）提供包含下列的混合物： ｉ）不溶于水的曲普坦， ｉｉ）可溶于水的载体，和 ｉｉｉ）用于曲普坦和该载体的每一种的溶剂，和 ｂ）将该混合物喷雾干燥以除去该或 每种溶剂并获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.13 GB 0613925.7;2007.6.29 EP PCT/EP2007/0561.生产包含不溶于水的曲普坦的组合物的方法，其包括步骤a)提供包含下列的混合物i)不溶于水的曲普坦，ii)可溶于水的载体，和iii)用于曲普坦和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾干燥以除去该或每种溶剂并获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。2. 权利要求1的方法，其包括下列步骤a) 提供包含下列的乳液i) 曲普坦在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii) 该载体的水溶液，和b) 将该乳液喷雾干燥以除去水和该与水不混溶的溶剂，由此获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。3. 权利要求1的方法，其包括下列步骤a) 提供包含下列的单相混合物i) 至少一种非水溶剂，ii) 任选地，水，iii) 可溶于(i)和(ii)的混合物的可溶于水的载体材料，和iv) 可溶于(i)和(ii)的混合物的不溶于水的曲普坦，和b) 将该溶液喷雾干燥以除去水和该与水混溶的溶剂，由此获得曲普坦在该载体中的基本上无溶剂的纳米分散体。4. 根据权利要求l-3任一项的方法，其中该喷雾干燥法在120。C或高于120。C的温度进行。5. 根据权利要求l-4任一项的方法，其中该载体材料包括聚合物和/或表面活性剂。6. 根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚(2-乙基-2-噁唑啉)，聚乙烯醇，羟基丙基纤维素和羟基丙基-曱基纤维素和藻酸盐中的至少一种。7. 根据权利要求5的方法，其中该载体材料包括烷氧基化非离子表面活性剂，醚硫酸盐表面活性剂，阳离子表面活性剂或酯表...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·邓卡夫，S·P·兰纳，J·龙，D·王，A·J·埃尔菲克，J·斯坦尼富斯，A·J·福斯特，
申请(专利权)人：尤尼利弗公开有限公司，
类型：发明
国别省市：GB
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