制备亲水性维生素的颗粒的方法技术

本发明专利技术涉及一种在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂制 备亲水性维生素的颗粒的方法，涉及通过所述方法获得的亲水性维生素的 颗粒，涉及用所述亲水性维生素的颗粒制备的片剂，涉及用于直接压片的 L-抗坏血酸混合物以及用所述混合物制备的片剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂，涉及通过所述方法获得的亲水性维生素的颗粒，以及用所述亲水性维生素的颗粒制备的片剂。为了得到能有效且成功地压片用于人体消耗的亲水性维生素例如L-抗坏血酸(维生素C)的可用形式，通过合成或从天然来源获得的亲水性维生素晶体必须造粒。在维生素的常规造粒方法中，亲水性维生素粉末用粘合剂的溶液在成粒机中或在流化床中造粒。美国专利4，036，948描述了 L-抗坏血酸在流化床造粒设备中造粒，其中L-抗坏血酸粉末用粘合剂溶液喷涂。在实施例中，不同的淀粉、羟基丙基纤维素和乙基纤维素用作粘合剂。描述了粘合剂的用量是相对于L-抗坏血酸而言的2-4重量％。DE 3447423A1描述了 一种在流化床成粒机中用聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂制备抗坏血酸颗粒的方法。优选使用可溶性聚乙烯基吡咯烷酮和不溶性聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。在实施例中，聚乙烯基吡咯烷酮的最低总量稍微高于2重量％。本专利技术的目的是提供一种，优选制备L-抗坏血酸颗粒，所述颗粒与常规产品相比具有更高含量的水溶性维生素，特别是L-抗坏血酸，这表示高于98重量％,并且同时保持现有商业颗粒在可流动性、均匀性、颜色稳定性、片剂硬度和片剂强度方面的性能。本专利技术的另一个目的是提供具有所述性能的亲水性维生素的颗粒，特别是L-抗坏血酸颗粒。在颗粒中的提高量的亲水性维生素允许降低片剂的尺寸，并同时保持亲水性维生素颗粒的量或向多种维生素片剂加入额外组分。我们发现此目的能通过一种制备用于直接压缩的亲水性维生素的颗粒的方法实现，所述方法包括用K至为70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的筛网(75微米的筛网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少98.1重量％。本领域技术人员对于术语直接压缩是熟知的。直接压缩或直接压片表示在不需要使粉末混合物预先造粒的情况下压缩粉末混合物。已经知道许多亲水性维生素、特别是L-抗坏血酸必须转变成可直接压缩的维生素颗粒，如在本专利技术中所述或在上述提到的文献中所述(美国专利4,036,948和DE 3447423A1 )。在本专利技术中，术语亲水性维生素表示疏胺素(Bl)、核黄素(B2 )、烟酰胺、泛酸、吡,素(B6)、钴胺素(B12)、叶酸、L-抗坏血酸(C)或生物素，优选石克胺素(Bl)、吡哆素(B6)、钴胺素(B12)或L-抗坏血酸，最优选L-抗坏血酸。术语L-抗坏血酸不仅表示这种酸本身，而且表示其抗坏血酸盐，特别是其碱金属盐或其碱土金属盐。优选L-抗坏血酸表示这种酸本身、其钠盐或其钙盐，最优选这种酸本身。在本专利技术中，使用亲水性维生素的粉末作为原料，特别是L-抗坏血酸粉末，其中不小于80重量％、优选不小于85重量％的粉末能通过200目筛网(75微米筛网)。本领域技术人员知道流化床造粒工艺，也成为聚集。此工艺包括将颗粒悬浮在空气流中，并从上向下将液体喷到流化床上。在喷洒路径中的颗粒-敗稍微润湿并变得发粘。发粘的颗粒与其它粒子碰撞并粘附形成颗粒。溶剂在热空气流中蒸发。在本专利技术方法中，被喷到L-抗坏血酸粉末的流化床上的液体是聚乙烯基吡咯烷酮的溶液。聚乙烯基吡咯烷酮具有70-100的K值，优选80-98，最优选90-98，尤其是93-96。喷涂溶液中的聚乙烯基吡p各烷酮是可溶性聚合物，尤其是可溶性均聚物。K值是按照文献从1%的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的相对粘度检测值， Cellulosechemie 13 ( 1932 ) 58-64和71-74; Ph.Eur和USP药典对于维酮的描述)。K值为80-98的聚乙烯基吡咯烷酮均聚物对应于重均分子量为约l，000，000-l，500，000g/mol ( V. Biihler，聚乙烯基吡咯烷酮-用于药物的赋形剂，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005; 23 — 25页)。原则上，聚乙烯基吡咯烷酮能溶于许多不同的溶剂，这些溶剂可以在工艺条件下蒸发，例如乙醇、异丙醇、氯仿、乙酸或水。在本专利技术的方法中，水是用于聚乙烯基吡咯烷酮的优选溶剂，从而形成喷涂溶液。烷酮均聚物的水溶液。聚乙烯基吡咯烷酮的溶液、优选聚乙烯基吡咯烷酮均聚物的水溶液可以用防腐剂稳定，从而避免微生物例如真菌、酵母或细菌在储存期间生长。防腐剂的例子是对羟基苯甲酸酯、山梨酸及其盐或苯曱酸及其盐。用于聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的优选防腐剂是山梨酸或其盐。在山梨酸及其盐例如山梨酸4丐或山梨酸钾的情况下，聚乙烯基吡咯烷酮水溶液的pH值通常低于6.5，优选低于5。在本专利技术方法中使用的聚乙烯基吡咯烷酮水溶液可以直接通过乙烯基吡咯烷酮的聚合反应获得，或可以通过将合适的聚乙烯基吡咯烷酮的干粉溶解在水中获得，优选在流化床造粒工艺中使用此溶液之间直接进行。在用于喷涂的溶液中，聚乙烯基吡咯烷酮的浓度通常是1-20重量％,优选2-10重量％,最优选3-7重量％。造粒工艺继续进行直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％。在最终产物中的聚乙烯基吡咯烷酮的总量是相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的0.8-1.6重量％，优选0.9-1.2重量％。通过本专利技术方法得到的最终颗粒中的聚乙烯基吡咯烷酮总量优选主要来自喷涂溶液。这表示优选最终颗粒中的聚乙烯基吡咯烷酮总量的至少80重量％、尤其至少90重量％、最优选至少95重量％是可溶性的。在最终颗粒中的亲水性维生素、尤其L-抗坏血酸的量是至少98.1重量%,尤其是至少98.4重量％，最优选至少98.8重量％。在流化床造粒工艺中形成的颗粒通常在完成添加喷涂溶液之后干燥一会儿，从而得到具有有限溶剂残留的颗粒。本专利技术方法的最终颗粒优选被干燥到溶剂含量小于1重量％,尤其是小于0.7重量％，最优选小于0.4重量％。最终颗粒的溶剂含量通过将颗粒在105'C在静态条件下干燥2小时来检测。本专利技术的另一个目的是通过以下方法制得的亲水性维生素颗粒用K值为70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的筛网(75微米的篩网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少98.1重量％。亲水性维生素的颗粒特别是L-抗坏血酸颗粒。亲水性维生素的颗粒、特别是L-抗坏血酸颗粒的优选特征和范围、相关的聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮的K值、聚乙烯基吡咯烷酮的量、喷涂溶液的溶剂、溶剂残留的量以及亲水性维生素、尤其L-抗坏血酸的量如上所定义。本专利技术的另 一个目的是通过直接压缩由本专利技术方法制备的上述亲水性维生素的颗粒、特别是L-抗坏血酸颗粒所制备的维生素片剂。本专利技术的亲水性维生素的颗粒、特别是L-抗坏血酸颗粒与常规助剂混合并最后与额外的活性成分例如其它可直接压缩的维生素粉末混合，从而形成混合物，此混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于直接压缩的亲水性维生素的颗粒的方法，所述方法包括用Ｋ值为７０－１００的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于８０重量％的粉末能通过２００目的筛网（７５微米的筛网），进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约０．５－１．９重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少９８．１重量％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.15 US 60/845,249;2006.10.20 US 60/862,314;21.一种制备用于直接压缩的亲水性维生素的颗粒的方法，所述方法包括用K值为70-100的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的筛网(75微米的筛网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其中在最终颗粒中的亲水性维生素含量是至少98.1重量％。2. 权利要求l的方法，其中亲水性维生素是L-抗坏血酸。3. 权利要求1或2的方法，其中聚乙烯基吡咯烷酮的K值是90-98。4. 权利要求l-3中任一项的方法，其中聚乙烯基吡咯烷酮的总量是相 对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的0.8-1.6重量％。5. 权利要求l-4中任一项的方法，其中最终的颗粒被干燥到溶剂含量 小于1重量％。6. —种通过以下方法制备的亲水性维生素的颗粒用K值为70-100 的聚乙烯基吡咯烷酮的溶液在恒定搅拌下在流化床成粒机中喷涂亲水性维 生素的粉末，所述粉末的尺寸使得不低于80重量％的粉末能通过200目的 筛网(75微米的筛网)，进行喷涂操作直到聚乙烯基吡咯烷酮的总量达到 相对于聚乙烯基吡咯烷酮和亲水性维生素的总和计的约0.5-1.9重量％，其 中在最终颗粒中的亲水...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·霍格兰，A·卡迪尔，C·奥尼尤克，F·特拉诺尔，垣口芳富，梶浦智羲，庄觊，
申请(专利权)人：D·霍格兰，A·卡迪尔，C·奥尼尤克，F·特拉诺尔，垣口芳富，梶浦智羲，庄觊，
类型：发明
国别省市：DE