包含S1P调节剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了包含S1P受体调节剂、例如S1P激动剂的多种药物组合 物。一方面，本发明专利技术提供了具有包衣的药物组合物。在其它方面，本发明专利技术 提供了快速崩解组合物。在进一步的方面，本发明专利技术提供了不含糖醇的药物 组合物。另一方面，本发明专利技术提供了包含包衣的药物组合物，所述的包衣包 含S1P受体调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含SIP调节剂的药物组合物本专利技术涉及包含鞘氨醇-l-磷酸受体调节剂、特别是鞘氨醇-l-磷酸受体 激动剂的药物组合物。鞘氨醇-l-磷酸(下文称为SIP)是天然的血清脂质。目前存在8种已 知的S1P受体，即S1P1至S1P8。 S1P受体激动剂具有加速淋巴细胞归巢 的特性。S1P受体激动剂;UL疫调节化合物，其引发淋巴细胞减少，其归因于 淋巴细胞由循环系统重新分布(优选是可逆的)到第二淋巴组织，从而引起 全身免疫抑制。稚细胞被隔离，血中的CD4和CD8T-细胞和B-细胞受到 刺激迁移至淋巴结(LN)和派尔斑(PP)中，并且因此抑制细胞渗入移植器官 中。多种已知的S1P受体调节剂显示出结构的相似性，其在提供适合的制 剂中引起相关的问题。需要包含S1P受体调节剂的制剂，其固体形式(例如 片剂或胶嚢剂)非常适合口服施用。另外，口服途径通常是药物施用中最方 便的途径，但是不幸的是很多患者存在吞咽困难，这是由于例如令人不愉 快的剂型味道或在服用时无法获得水。因此，仍然需要包含S1P受体调节 剂的口服制剂，其易于例如儿童或老年患者吞咽。另外，需要易于生产具 有多种剂量强度的S1P受体调节剂的剂型的方法。本专利技术提供了多种包含S1P受体调节剂的药物組合物，其能满足这些 需求。组合物提供了全身施用S1P受体激动剂和其它调节剂的方便的方法， 没有注射或口服应用的液体制剂的缺点，并且具有良好的物理化学和储存 特性。特别的是，本专利技术组合物可以在S1P受体调节剂在组合物中的分布 方面显示出高水平的均匀度以及高稳定性。本专利技术组合物可以在高速自动 化仪器上制备，并且因此不需要手工包嚢。在某些方面，本专利技术提供了快速*剂型，其在口中快速崩解并且不 依赖于应用邻木剂或矫味剂来掩盖味道，也不依赖于液体的存在来冲下剂型。这些剂型能够在口中、特别是在唾液中崩解。优选的是，剂型具有^艮 好的口感并且在口中不存在药物的过早释放。固体药物组合物的快速崩解 可以提高活性成分的溶解度。特别是在唾液的情况下，其可以引起药物比 在小肠中更好的溶解度。本专利技术的药物组合物可以通过标准方法、例如通过常规的混合、制粒、溶解或冻干方法制备。可以应用的方法是本领域已知的，例如在L. Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工业药剂 学的理论与实践)，第3版，1986; H. Sucker等人，Pharmazeutische Technologie， Thieme， 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,第4版(Springer Verlag， 1971)以及Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，第13版，(Mack Publ.， Co.， 1970)或最新版本中描 述的那些方法。本专利技术组合物如标准稳定性试验所示，显示出良好的稳定特性，例如 具有至多一、两或三年并且甚至更长的贮存期限稳定性。优选的是，该組 合物在环境温度下可稳定至少六个月。稳定特性可以例如在特别温度(例如 20。C、 40。C或6(TC)下储存特别时间后通过HPLC分析测量分解产物来确 定。包含包衣的组合物通过将包衣应用于片剂或小球片芯上或胶嚢剂表面，可以将药物组合 物制成更易于吞咽，从而通过减少或掩盖不愉快的味道来改l^从性。一方面，本专利技术提供了包含S1P受体调节剂、例如S1P受体激动剂的 口服药物組合物，其中組合物包含包衣，所述的包衣包含(a) —种或多种聚合物树脂(b) —种或多种金属氧化物。固体組合物可以采取不同大小的小球形式，其中将包衣应用于单个小 球上，其可以以多凝:存在，例如在胶嚢剂或小药嚢中。固体组合物可以由粉末成分(其可以是微粉化的)形成，并且可以压制 成不同石t变的组合物。在一个实施方案中，将压制組合物的粉末组分在压制前包衣。在另一个实施方案中，将压制组合物在压制后包衣。 在另一个实施方案中，包衣在压制前和后都应用。液体口服组合物包括包含液体组合物的胶嚢剂，其中胶嚢剂包含包衣。 在一个实施方案中，包衣应用于胶嚢剂的外表面。 在另一个实施方案中，包衣M在胶嚢剂的外表面内。但是，胶嚢剂不局限于液体内容物并且除了均匀液体之外还可以包含 粉末形式的固体组合物、小球或不均匀的混悬液。当固体组合物是小球或颗粒形式时，在应用本文描述的包衣后，它们 可以以本身应用或者在施用前将其填充至胶囊、例如硬明胶胶嚢或其它储 存方式、例如小药嚢中。小球和颗粒的直径可以是2至0.3111111,例如标准小球的大小为l 至0.6 mm并且珠状小球的大小为0.4至0.8 mm。本专利技术的包衣组合物特别适合用于片剂组合物，本文称为并且示例性 为片芯片剂。在一个实施方案中，包衣组合物用于包衣包含S1P调节剂、例如S1P 激动剂的压制片芯片剂。片芯片剂可以是任何用于口 J3Mfe用的固体制剂。术语片芯在广义上不仅包括片剂、小球或颗粒，还包括胶嚢剂， 例如软或硬明胶或淀粉胶嚢剂。此类片芯可以以常规方法制备。当应用片剂片芯时，它们优选具有约10至70 N的石R。该片剂片芯 的拉伸强度可以小于38 N/cm2、例如低至22 N/cm2。包含S1P调节剂、例如S1P激动剂的片芯片剂的石先变可以通过应用本 文描述的包衣来增强。因此，包衣可以提供用于由具有小于38 N/cm2(2.5 kP) 拉伸强度的片芯(即，否则片芯在实际应用中净皮认为太软)来获得具有良好 结构完整性的片剂的方法。该片芯可以具有小于30N/cm、2.0kP)、优选小 于22 N/cm2(1.5 kP)的拉伸强度。片芯可以通过轻压并且^^包衣组分和脆性组分(例如胶嚢剂)用于压制 混合中(较小或没有损害)而形成。片芯片剂可以包含佐剂和S1P调节剂、例如S1P激动剂。片芯片剂可以包含常规的压片成分，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、 润湿剂、助流剂、表面活性剂、释放辅助剂、着色剂、泡腾剂等。片芯片剂可以通过技术人员熟知的任何已知的配制方法来配制。 片芯片剂可以包含但不限于填充剂，例如多元醇、粉末甘露醇，例如 或其它糖类或糖、糖醇等，例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和淀粉。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含粘合剂，例如PVP,例如纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉胶浆剂、阿拉伯 胶、海藻酸、羧曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基曱基纤维素、硅酸镁铝、kaltodectrin 、 曱基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、海藻酸钠和氢化植物油。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含崩解剂(含或不含泡腾 剂)，例如交联羧甲基纤维素钠(交联羧曱基纤维素)、交联聚维酮或淀粉羟 乙酸钠。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含润滑剂，例如硬脂酸镁、 硬脂酸钓、石更脂酰醇富马酸钠、胶态二氧化硅或滑石粉。在一个实施方案中，片芯片剂包含1.5至2%润滑剂、例如硬脂酸镁或 硬脂酸钓。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含助流剂，例如二氧化硅。 片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含表面活性剂，例如十二烷J^克酸钠或多库酯钠。片芯片剂组合物还可以包本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含Ｓ１Ｐ受体调节剂的口服药物组合物，其中组合物包含包衣，所述的包衣包含：　（ａ）一种或多种聚合物树脂　（ｂ）一种或多种金属氧化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.26 EP 06121299.9;2006.9.26 EP 06121301.3;201.包含S1P受体调节剂的口服药物组合物，其中组合物包含包衣，所述的包衣包含(a)一种或多种聚合物树脂(b)一种或多种金属氧化物。2. 权利要求l的组合物，其中一种或多种聚合物树脂包括曱基丙烯酸 共聚物。3. 权利要求1或权利要求2的组合物，其中一种或多种聚合物树脂包 括纤维素。4. 前述权利要求中任意一项的组合物，其进一步包含；(c) 聚乙二醇或糖醇。5. 前述权利要求中任意一项的组合物，其进一步包含；(d) 胶态二氧化硅。6. 前述权利要求中任意一项的组合物，其包含35至50。/ow/w量的甲 基丙烯酸铵共聚物。7. 前述权利要求中任意一项的组合物，其包含25至45%w/w量的幾 丙基纤维素。8. 前述权利要求中任意一项的组合物，其中一种或多种金属氧化物以 15至25%w/w的量存在。9. 前述权利要求中任意一项的组合物，其包含12.5至17.5%w/w量的 二氧化钛。10. 前述权利要求中任意一项的组合物，其包含2.5至7.5n/。w/w量的 铝色淀。11. 前述权利要求中任意一项的组合物，其包含0.01至10。/ow/w量的 聚乙二醇。12. 前^i又利要求中任意一项的组合物，其包含0.01至l%w/w量的 胶态二氧化硅。13. 前述权利要求中任意一项的组合物，其中包衣包含成分组成(。/。w/w)曱基丙烯酸铵共聚物，例如Eudragit RS46.5羟丙基纤维素，例如KluceI28.0二氧化钛15.0铝色淀5.0聚乙二醇60005.0胶态二氧化硅，例如Aerosi12000.514.权利要求1至12中任意一项的組合物，其中包衣包含成分组成(/oW/w)曱基丙烯酸铵共聚物，例如Eudragit RS39.75羟丙基纤维素，例如Klucel39.75二氧化钛15.0铝色淀5.0胶态二氧/f匕珪，例如Aerosil0.515. 权利要求l的组合物，其包含液体包衣，所述的包衣包含(a) 羟丙基曱基纤维素(b) 甘油(c) 金属氧化物。16. 权利要求15的组合物，其中羟丙基甲基纤维素以60至80%w/w 的量存在。17. 权利要求15或16的组合物，其中甘油以4至10%w/w的量存在。18. 权利要求15至17中任意一项的组合物，其中金属氧化物以15至 30%w/w的量存在。19. 权利要求15至18中任意一项的组合物，其中金属氧化物是氧化铁黄。20. 权利要求15至19中任意一项的组合物，其中包衣包含<table>table see original document page 4</column></row><table>21. 快速崩解固体药物组合物，该药物组合物包含(a) S1P受体调节剂(b) 碱土金属硅酸盐其中硅酸盐:崩解剂的比例是2:1至10:1。22. 权利要求21的组合物，其中比例是3:1至7:1。23. 权利要求22的组合物，其中比例是5丄24. 权利要求21至23的组合物，其中崩解剂选自交联聚维酮和交联 羧甲基纤维素。25. 权利要求21至24中任意一项的组合物，其中崩解时间小于60秒。26. 快速崩解药物组合物，该药物组合物包含S1P受体调节剂的冻干 剂型。27. 权利要求26的组合物，其还包含一种或多种明胶、甘露醇、山梨 醇、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、麦芽糖糊精合剂、玉米糖浆固体、海 藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚电解质皿A硫酸软骨素、纤维素、淀粉衍生 物、支链淀粉、甘氨酸、多库酯钠、PVC、 HPC-SL、甘露醇和甘油、黄 原^/角叉茱^/阿拉伯^/瓜尔^/黄蓍胶、甘露醇、聚山梨酯60、十二烷基 硫酸钠、脂肪酸、胆汁盐、甲基羟基苯甲酸钠、丙基羟基苯曱酸钠、粘度 增强剂、矫味剂、餘朱剂。28...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·安布尔，J·拜尔，B·卡雷尼奥戈麦斯，C·吕埃格尔，S·瓦拉达，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH