与青光眼滤过手术相关的药理学辅助治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于控制或预防青光眼的进展的组合物，其包含减少或抑制ＴＧＦ－β同种型或刺激ＴＧＦ－β同种型表达的趋化因子或者细胞因子生成的物质。所述物质可以包含分离的糖皮质激素受体激动剂（“ＤＩＧＲＡ”）、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。所述组合物可以另外包含ＴＧＦ－β的拮抗剂。将其给药至已经接受了青光眼滤过手术的患者以确保所述手术后的功能性滤过泡。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于与青光眼滤过手术相关的药理学辅助治疗的组合物和方法。具体而言，本专利技术涉及包含分离的(dissociated)糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA“)的组合 物以及用于减少伴随青光眼滤过手术的功能不良结膜滤过泡(filtering bleb)的风险的 方法。
技术介绍
青光眼是特征在于视网膜神经节细胞(“RGC)的死亡、特定的视野损失以及视 神经萎缩的一类疾病。青光眼是全世界范围内致盲的第二主要原因。虽然许多有高眼内压 (“Ι0Ρ)的个体没有青光眼性的视力丧失，但是高于人群平均值的IOP是青光眼发展的 危险因素。相反地，存在具有正常IOP的青光眼患者(正常压青光眼)。通过药物或手术降 低IOP是目前青光眼治疗的主流。甚至在正常压青光眼患者中它也可以显著延缓青光眼的 变化。在正常患者的眼睛中，一种称作房水的流体经过眼前房自由地循环。该流体由眼 睫状体持续地产生，从眼中排出，并通过小梁网流回至血流。当该流体适当地排出时，在眼 前房中保持合适的流体压力，维持角膜的形状。当小梁网的过滤机制不再充分时发生IOP 的升高，从而导致眼前房中的流体增加。这一流体的增加进而导致IOP的增加。正是这种 IOP的增加随后引起视神经头水平的视神经压迫。这对视神经造成损害，进而可能导致失 明。目前，通过任何现有的治疗方法都不能治愈青光眼。然而，各种不同的治疗选择可 用于控制疾病的发展并可能延缓疾病的发展。可能的治疗选择包括药物治疗、激光眼外科 手术、和/或常规外科手术方法。虽然在过去已使用许多不同的外科手术技术，但青光眼滤 过手术(或者也称作滤过手术或小梁切除术)，是现今青光眼的外科(即非激光)处理的主 要方法。滤过手术通过在眼前房和结膜下空间之间建立瘘管，建立结膜滤过泡来降低Ι0Ρ。 渗透通过泡的房水随后可以通过静脉或结膜淋巴管被吸收，或者在结膜很薄的某些情况下 可以直接进入泪液膜。青光眼滤过手术(“GFS)成功与否的主要决定因素是结膜伤口 愈合响应，过多的术后瘢痕会导致滤过失效。设计滤过手术技术以提供使房水流体离开眼睛的可选择路径。更特别地，在滤过 手术过程中创建滤过或结膜泡作为眼球外的辅助性“引流管”，并且它与眼球内部有直接的 联系。与在青光眼患者中发现的失败或不可逆性阻塞的小梁网相比较，这一可选择的路径 对流体流出具有更低的抵抗性。这一技术的预期效果为达到与正常视神经功能相一致的较 低的IOP。由于尚没有很好地描述在人类中GFS伤口愈合的基础前期事件，因此已经使用动 物模型描述伤口愈合进程的初始阶段。虽然有很多使用动物模型和人体组织的研究，然而， GFS后伤口愈合的前期事件仍然没有被清楚地了解。在一般伤口愈合的背景下，在动物模型中和GFS后在人体中观察到的情况提示由于水泡无功能或者功能不良，在前期水泡失效中 在GFS伤口愈合中发生的一系列事件。已显示伤口愈合与顺序的一系列事件有关，所述事 件包括细胞外基质(“ECM)分解、细胞迁移、基质合成以及组织重塑。在对结膜、巩膜外 层和虹膜的手术创伤后，发生血管收缩和血浆蛋白(包括纤维蛋白原、纤连蛋白和纤维蛋 白溶酶原)和血细胞的渗漏。在GFS后，成纤维细胞增殖并从伤口边缘迁移出来，并且随后 合成纤连蛋白、间质胶原以及糖胺聚糖，以形成纤毛细血管组织，并且随后该组织重塑以形 成致密的胶原结膜下瘢痕，其具有导致伤口瘢痕形成(scarring)和滤过失效的分散的成 纤维细胞和血管。即使手术最初是成功的，但是在若干月或若干年的时间里瘢痕形成可能 关闭在泡表面层的排出通道。GFS与大部分外科手术的区别在于伤口愈合(从过度的瘢痕组织形成的意义上来 说)的抑制是希望的，从而获得外科手术的成功。成功的滤过手术的普遍的特征在于滤过 泡的形成，其是房水的结膜下积聚。功能性泡的组织病理学检查证明结膜上皮下出现了松 散排列的结缔组织。早期失效的泡证明了结膜上皮下的异常增厚的致密的胶原结缔组织。 与之相反，后期失效的泡经常是薄并且无血管的。因此，功能良好的滤过泡的长期保持对所 述过程的成功是决定性的。虽然在手术期间或在手术之后给药抗瘢痕药物如丝裂霉素-C (〃 MMC)和5-氟 尿嘧啶(“5-FU)有助于预防术后瘢痕形成并改善青光眼手术的结果，但是它们是通过 引起普遍的成纤维细胞死亡和凋亡达到所述结果。一小部分(约几个百分比)病例具有术 后并发症，表现为迟发的泡渗漏，与抗瘢痕药的使用有关。参见；例如，D.S.Greenfield等， Arch. Ophthalmol.，卷 116,443(1998)。糖皮质激素(在此也称为皮质留类或GC)已经在术后局部和/或口服给 药以预防过度的瘢痕形成并已在控制青光眼病症方面表现出有益的效果。S. V. Araujo等， Ophthalmol.，卷 102，1753(1995)。已知 GC 有抗纤维化作用。A. Shukla 等，WoundR印air & Regen.，卷7，133 (1999)。例如，已显示地塞米松阻断TGF-β (转化生长因子诱导的胶 原合成。C. Boxall 等，Eur. Respir. J.，卷 27，208 (2006)。然而，留类药物可能具有威胁患者全面健康的副作用。长期给药糖皮质激素可能 通过减少肠内钙吸收并抑制骨形成而导致药物诱导的骨质疏松。因为糖皮质激素对于身 体代谢过程的作用，长期给药这些药物的其他不良副作用包括高血压、高血糖症、高脂血症 (甘油三酯水平增加)和高胆固醇血症(胆固醇水平增加)。此外，已知某些糖皮质激素较该类中的其他化合物具有更大的升高IOP的可能。 例如，已知泼尼松龙(其是非常有效的眼用抗炎剂)较氟米龙(其具有中等的眼睛抗炎活 性)具有更大的升高IOP的趋势。还已知，伴随局部眼用糖皮质激素的IOP升高的风险随时 间增加。换句话说，长期(即长时间)使用这些活性成分增加了 IOP显著升高的风险。因 此，为改善GFS的结果而长期使用GC可能使它们意图治疗的疾病恶化。因此，需要对于现有的辅助GFS的药理学治疗的改善的可选择方案。
技术实现思路
大体而言，本专利技术提供用于与青光眼滤过手术相关的药理学辅助治疗的化合物、 组合物和方法。22在一个方面，本专利技术提供用于减少无功能、功能不良或失效的青光眼滤过泡风险 的化合物、组合物和方法。在另一个方面，本专利技术提供用于在滤过手术后确保功能性滤过泡以控制或预防青 光眼病症发展的化合物、组合物和方法。在另一个方面，所述青光眼病症选自原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、 继发性开角型青光眼、继发性闭角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、人工晶状 体青光 眼、恶性青光眼、葡萄膜炎性青光眼(uveitie glaucoma)、由外周虹膜前粘连导致的 青光眼、及其组合。在另一个方面，本专利技术提供了用于控制或预防IOP的增加或其不良反应的化合 物、组合物和方法。在另一个方面，所述化合物或组合物包含用于控制或预防所述青光眼病症的进展 的至少一种糖皮质激素的模拟物(mimetic)。在另一个方面，用于控制或预防所述青光眼病症或其进展的化合物或组合物包含 至少一种分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、前药、其药学上可接受的盐、或其药学 上可接受的酯。在另一个方面，本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含减少对象中在青光眼滤过手术中产生的无功能、功能不良或失效的滤过泡发生的风险的有效量的分离的糖皮质激素受体激动剂（″ＤＩＧＲＡ″）、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-27 60/975,620组合物，其包含减少对象中在青光眼滤过手术中产生的无功能、功能不良或失效的滤过泡发生的风险的有效量的分离的糖皮质激素受体激动剂(″DIGRA″)、其前药、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的酯。2.如权利要求1所述的组合物，其还包含对至少一种TGF-0同种型的拮抗剂。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述青光眼选自原发性开角型青光眼、原发性闭 角型青光眼、继发性开角型青光眼、继发性闭角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光 眼、人工晶状体青光眼、恶性青光眼、葡萄膜炎性青光眼、由外周虹膜前粘连导致的青光眼、 及其组合。4.如权利要求2所述的组合物，其中所述DIGRA包括具有式I的化合物 其中A和Q独立地选自未取代的和取代的芳基和杂芳基、未取代的和取代的环烷基和 杂环烷基、未取代的和取代的环烯基和杂环烯基、未取代的和取代的环炔基和杂环炔基、以 及未取代的和取代的杂环基团；R1和R2独立地选自氢、未取代的直链或支链的烷基、 取代的Ci-Q直链或支链的烷基、未取代的C3-C15环烷基、以及取代的(3-(15环烷基；R3选自 氢、未取代的直链或支链的烷基、取代的直链或支链的烷基、未取代的C3-C15环 烷基和杂环烷基、取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括羰基、 氨基、二价烃或杂烃基；E是羟基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包 括未取代的或取代的直链或支链的烷基；其中R1和R2可以一起形成未取代的或取代 的C3-C15环烷基。5.如权利要求4所述的组合物，其中与包含至少一种糖皮质激素的另一种组合物相 比，所述组合物在对象中导致至少一种不良副作用的水平更低，其中两种所述组合物都用 于减少所述风险。6.如权利要求4所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I 其中A和Q独立地选自被至少一个卤原子、氰基、羟基或(；-(1(|烷氧基取代的芳基 和杂芳基；R1、R2和R3独立地选自未取代的和取代的烷基；B是亚烷基；D 是-NH-或-NR’ -基团，其中R’是CfQg基；且E是羟基。7.如权利要求4所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I 其中A包括被卤原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被烷基取代的喹啉基或异喹 啉基；R1和R2独立地选自未取代的和取代的q-Q烷基；B是q-Q亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R3包括完全卤代的Cr;烷基。8.如权利要求4所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I 其中A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或异喹啉基； R1和R2独立地选自未取代的和取代的CfQ烷基；B是CfQ亚烷基；D是-NH-基团；E是羟 基；且R3包括三氟甲基。9.如权利要求4所述的组合物，其中所述DIGRA具有式II 其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、未取代的直链或支 链的烷基、取代的直链或支链的烷基、未取代的C3-C1(l环烷基以及取代的C3-C1(l环烷基。10.如权利要求4所述的组合物，其中所述DIGRA具有式III 其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、未取代的直链或支 链的烷基、取代的直链或支链的烷基、未取代的C3-C1(l环烷基以及取代的C3-C1(l环烷基。11.如权利要求4所述的组合物，其中所述DIGRA具有式IV12.如权利要求4所述的组合物，其中所述DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、Q、R1、R2和 R3的组合选自 (1)组合1 (a)A是任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基、 c2-c5烯基、c2-c5炔基、Q-q烷酰基、c3-c8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、c2-c5 烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、酰基、CfC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二 烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5 二烷基氨基羰基氧基、crc5烷 酰基氨基、crc5烷氧基羰基氨基、crc5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、crc5烷基氨基磺酰 基、CfC5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原 子任选地独立地被Ci-Q烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中每个氮原子任选地独立地 被Ci-Q烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Ci-Q烷硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢或CfC5烷基；(c)R3是三氟甲基；(d)B是CfQ烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代， 其中B的各个取代基独立地是CfQ烷基、羟基、商素、氨基或氧代；(e)D是不存在；(f)E是羟基；且(g)Q是氮杂吲哚基，任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是 crc5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、crc5烷氧基、c2-c5 烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、酰基、(^-(5烷氧基羰基、Ci-q烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨 基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、Ci-Q烷基氨基羰基氧基、Ci-Q 二烷基氨基羰基氧 基、CfC5烷酰基氨基、CfC5烷氧基羰基氨基、CfC5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CfC5烷基 氨基磺酰基、CfC5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、硝基、或其中氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基单-或二-取代的氨基、其中每个氮 原子任选地独立地被烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Ci-Q 烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被选自烷基、CrC3烷氧基、商素、羟基、氧 代、氰基、氨基和三氟甲基的1-3个取代基取代；(2)组合2 (a)A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选 自CfC5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CfC5 烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰 基氧基、(^-(5烷酰基氨基、Ci-Q烷氧基羰基氨基、Ci-Q烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CfC5 烷基氨基磺酰基、crc5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硝基、其中氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基或芳基单-或二 -取代的氨基、其中每个氮原 子任选地独立地被烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Ci-Q烷 硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢或Ci-Q烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳原子一起形 成C3-C8螺环烷基环；(c)B是亚甲基或羰基；(d)R3是碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C「C8烷基、芳基_C「C8烷基、芳基-C「C8卤 代烷基、杂环基-CfC8烷基、杂芳基烷基、碳环-c2-c8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基、或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代；(e)D是-NH-基团；(f)E是羟基；且(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮；(3)组合3(a)A是芳基或杂芳基、各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选 自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5 烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨 基羰基氧基、C1-C5 二烷基氨基羰 基氧基,C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CfC5 烷基氨基磺酰基、C1-C5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二 -取代的氨基、其中每个氮原 子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷 硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳原子一起形 成C3-C8螺环烷基环；(C)R3是三氟甲基；(d)B是C1-C5烷基、C2-C5烯基、或C2-C5炔基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代， 其中B的各个取代基独立地是C1-C3烷基、羟基、商素、氨基、或氧代；(e)D是不存在；(f)E是羟基；且(g)Q是具有1-3个取代基的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5 烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯 氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷 基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5 二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷 酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰 基、C1-C5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原 子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中每个氮原子任选地独立地 被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的 各个取代基任选地独立地被1-3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、 C1-C5烷氧基羰基、羧基、商素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地 被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中每个氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取 代的脲基、和三氟甲基的取代基取代；(4)组合4(a) A是芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取 代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳 基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳 酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、 C1-C5 二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基X1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5 二烷基氨基磺酰基、商素、羟基、羧基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的 氨基、其中每个氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成 亚砜或砜的C1-C5烷硫基；(b) R1和R2各自独立地是氢、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2与其共同连接的 碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；(C)R3是三氟甲基； (d)B是羰基或亚甲基，其任选地独立地被1或2个选自C1-C5烷基、羟基和卤素的取代 基取代；(e)D是不存在；(f)E是羟基或其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基；且(g)Q包括吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、IH-吡啶-4-酮、IH-吡啶-2-酮、IH-吡 啶-4-亚基胺、IH-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4- 二氮杂环庚烷、2，5- 二氮杂二环 并[2. 2. 1]庚烷、2，3，4，5_四氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四 氢-IH-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3- 二氢-IH-异吲哚、2，3- 二氢-IH-吲 哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹噁啉、1，2- 二氢吲唑-3-酮、3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、 4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d] [1,3]噁嗪4-酮、 3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4-二氢-IH-喹噁啉-2-酮、IH-喹 啉-4-酮、IH-喹唑啉 4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1!1-[1，-5]萘啶 _4_ 酮、 2，3-二氢-IH-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2_d][l，3]噁嗪_4_酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶_3_酮、或四氢[b][l，4] 二氮杂革酮基团，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是C1-C5烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5 炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷 基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5 二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷 酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5 二烷 基氨基磺酰基、商素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其 中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中每个氮原子任选地独立地 被^-^烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜WC1-C5烷硫基；其中Q的 各个取代基任选地独立地被1-3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、酰基、 芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基 单-或二-取代的氨基、或其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基的取代基取 代；(5)组合5 (a) A是芳基、杂芳基、或C5-C15环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述 取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、 芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳 酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、CrC5 二烷基氨基羰基氧基、crc5烷酰基氨基、crc5烷氧基羰基氨基、crc5烷基磺酰基氨 基、氨基磺酰基ji-Q烷基氨基磺酰基、CfC5 二烷基氨基磺酰基、商素、羟基、羧基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基或芳基单-或二-取代的 氨基、其中每个氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成 亚砜或砜的Ci-Q烷硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢、Ci-Q烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2与其共同连接的 碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；(c)R3是氢、CfQ烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环 烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-CfC8烷基、芳基卤代烷基、杂环基烷基、杂芳 基-Ci-C；烷基、碳环-c2-c8烯基、芳基-c2-c8烯基、杂环基-c2-c8烯基、或杂芳基-c2-c8烯 基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地是(^-(5烷基、c2-c5 烯基、c2-c5炔基、c3-c8环烷基、苯基、crc5烷氧基、苯氧基、crc5烷酰基、芳酰基、crc5烷 氧基羰基、crc5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5 二烷基氨基羰 基氧基、氨基羰基、crc5烷基氨基羰基、crc5 二烷基氨基羰基、crc5烷酰基氨基、crc5烷 氧基羰基氨基、crc5烷基磺酰基氨基、crc5烷基氨基磺酰基、crc5 二烷基氨基磺酰基、卤 素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被CrC5烷基单-或 二-取代的氨基、其中每个氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选 地被氧化成亚砜或砜的CfC5烷硫基，其中R3不可以是三氟甲基；(d)B是羰基或亚甲基，其任选地独立地被选自Ci-Q烷基、羟基和卤素的一个或两个取 代基取代；(e)D是不存在；(f)E是羟基或其中氮原子任选地独立地被烷基单-或二-取代的氨基；(g)Q包括吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡 啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4- 二氮杂环庚烷、2，5- 二氮杂二环 并[2. 2. 1]庚烷、2，3，4，5_四氢苯并[b] [1,4] 二氮杂革、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3- 二氢-1H-异吲哚、2，3- 二氢-1H-吲 哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹噁啉、1，2- 二氢吲唑-3-酮、3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、 4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d] [1,3]噁嗪4-酮、 3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3，4_ 二氢-1H-喹噁啉-2-酮、1H-喹 啉-4-酮、1H-喹唑啉 4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-111-[1，-5]萘啶 _4_ 酮、 2，3-二氢-111-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][l，3]噁嗪 _4_ 酮、吡咯并[3， 4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮、或四氢[b][l，4] 二氮杂革酮基团，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地是(^-(5烷基、 c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、c2-c5烯氧基、c2-c5 炔氧基、芳氧基、酰基、crc5烷氧基羰基、crc5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷 基氨基羰基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5 二烷基氨基羰基氧基、crc5烷 酰基氨基、crc5烷氧基羰基氨基、crc5烷基磺酰基氨基、crc5烷基氨基磺酰基、crc5 二烷 基氨基磺酰基、商素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中每个氮原子任选地独立地 被^-^烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜WC1-C5烷硫基；其中Q的 各个取代基任选地独立地被1-3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、酰基、 芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基 单-或二-取代的氨基、或其中每个氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基的取代基 取代；(6)组合6 (a)A是芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取 代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳 基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳 酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、 C1-C5 二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨 基、氨基磺酰基X1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5 二烷基氨基磺酰基、商素、羟基、羧基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代的 氨基、其中每个氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成 亚砜或砜的C1-C5烷硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳原子一起形 成C3-C8螺环烷基环；(C)R3是三氟甲基；(d)B是羰基；(e)D是-NH-基团；(f)E是羟基；且(g)Q包括具有下式的任选地取代的苯基 其中Xi、X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基^1-C5烷基、 C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、 C1-C5烷酰基、CfC5烷氧基羰基、C1-C5酰氧基、CfC5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、 芳基、和其中氮原子可以独立地被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基、其中所述芳基任选地 被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代，其中脲基的每个氮原子可以独立地被C1-C5烷基取 代；或者Q是芳香族的5-至7-元的单环，在环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原 子，其任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氢、商素、羟基、三氟甲基、三氟 甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜 或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5 氨基甲酰基氧基、脲、任选地被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代的芳基，及其中氮原子可以独立地被烷基单-或二-取代的氨基，其中脲基的每个氮原子可以独立地被^-仏 烷基取代；(7)组合7(a)A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选 自CfC5烷基、C2_C5烯基、C2_C5炔基、烷酰基、C3_C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CfC5 烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰 基氧基、(^-(5烷酰基氨基、CfQ烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CfC5 烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硝基、其中氮原子任选地独立地被q-Q烷基或芳基单-或二 -取代的氨基、其中每个氮原 子任选地独立地被烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrQ烷 硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢或CfC5烷基；(c)R3是CfQ烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环 烧基、芳基_c「c8烧基、芳基-c「c8商代烧基、杂环基-c「c8烧基、杂芳基-c「c8烧基、碳 环-c2-c8烯基、芳基-c2-c8烯基、杂环基-c2-c8烯基、或杂芳基-c2-c8烯基，各自任选地独立 地被1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地是Ci-Q烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、 c3-c8环烷基、苯基、crc5烷氧基、苯氧基、crc5烷酰基、芳酰基、crc5烷氧基羰基、crc5烷 酰基氧基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5 二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、 CrC5烷基氨基羰基、crc5 二烷基氨基羰基、crc5烷酰基氨基、crc5烷氧基羰基氨基、crc5 烷基磺酰基氨基、crc5烷基氨基磺酰基、crc5 二烷基氨基磺酰基、商素、羟基、羧基、氰基、 氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被CfC5烷基单-或二-取代的氨基、其中 每个氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或 砜的CfC5烷硫基；其中R3不可以是三氟甲基；(d)B是Ci-Q亚烷基、c2-c5亚烯基、或c2-c5亚炔基，各自任选地独立地被1-3个取代 基取代，其中B的各个取代基独立地是Ci-Q烷基、羟基、商素、氨基或氧代；(e)D是不存在；(f)E是羟基；且(g)Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立 地是CfC5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CrC5烷氧基、 c2-c5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、酰基、CfC5烷氧基羰基、CfC5烷酰基氧基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、Ci-Q烷基氨基羰基氧基、Ci-Q 二烷基氨基羰 基氧基、(^-(5烷酰基氨基、Ci-Q烷氧基羰基氨基、Ci-Q烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CfC5 烷基氨基磺酰基、crc5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被CfC5烷基单-或二-取代的氨基、其中每个 氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的 CrC5烷硫基；其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个选自CfC3烷基、CfC3烷氧基、卤 素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基取代；(8)组合8(a)A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选 自CfC5烷基、C2_C5烯基、C2_C5炔基、烷酰基、C3_C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CfC5 烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰 基氧基、(^-(5烷酰基氨基、CfQ烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CfC5 烷基氨基磺酰基、CrC5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硝基、其中氮原子任选地独立地被q-Q烷基或芳基单-或二 -取代的氨基、其中每个氮原 子任选地独立地被烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的CrQ烷 硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢或烷基，或者R1和R2与其共同连接的碳原子一起形 成C3-C8螺环烷基环；(c)R3是三氟甲基；(d)B是CfC5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，各自任选地独立地被1-3个取代基 取代，其中B的各个取代基独立地是Q-Q烷基、羟基、商素、氨基或氧代；(e)D是不存在；(f)E是羟基；且(g)Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自(^-(5烷 基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、CfC3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CrC5烷氧基、 c2-c5烯氧基、c2-c5炔氧基、芳氧基、酰基、crc5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰 基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5 二烷基氨基羰基氧基、 CrC5烷酰基氨基、crc5烷氧基羰基氨基、crc5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、crc5烷基氨 基磺酰基、CfC5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其 中氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基或芳基单-或二-取代的氨基、其中每个氮原子任选地 独立地被Ci-Q烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Ci-Q烷硫基；其 中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基是选自Ci-Q烷基、CrC3 烷氧基、酰基ji-Q硅烷基氧基、CfC5烷氧基羰基、羧基、商素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂 环基、其中氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基或芳基单-或二 -取代的氨基、其中每个氮原 子任选地独立地被CfC5烷基取代的脲基、或三氟甲基；(9)组合9 (a)A是芳基或杂芳基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选 自CfC5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CfC5 烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰 基氧基、(^-(5烷酰基氨基、Ci-Q烷氧基羰基氨基、Ci-Q烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、CfC5 烷基氨基磺酰基、crc5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 硝基、其中氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基或芳基单-或二 -取代的氨基、其中每个氮原 子任选地独立地被烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的Ci-Q烷 硫基；(b)R1和R2各自独立地是氢或CfC5烷基；10(c)R3是氢、CfQ烷基、C2_C8烯基、C2_C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环 烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-CfC8烷基、芳基卤代烷基、杂环基烷基、杂芳 基烷基、碳环-c2-c8烯基、芳基-c2-c8烯基、杂环基-C2-C8烯基、或杂芳基-c2-c8烯 基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地是(^-(5烷基、C2-C5 烯基、c2-c5炔基、c3-c8环烷基、苯基ji-Q烷氧基、苯氧基、CfC5烷酰基、芳酰基、烷氧 基羰基、crc5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、crc5烷基氨基羰基氧基、crc5 二烷基氨基羰基 氧基、氨基羰基、CfC5烷基氨基羰基、CfC5 二烷基氨基羰基、CfC5烷酰基氨基、CfC5烷氧基 羰基氨基、crc5烷基磺酰基氨基、crc5烷基氨基磺酰基、crc5 二烷基氨基磺酰基、商素、羟 基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基单-或二-取 代的氨基、其中每个氮原子任选地独立地被Ci-Q烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧 化成亚砜或砜的CfC5烷硫基，其中R3不可以为三氟甲基；(d)B是CfC5亚烷基、c2-c5亚烯基或亚炔基，各自任选地独立地被1...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP巴特尔斯，
申请(专利权)人：博士伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]