喹诺酮羧酸衍生物的制备方法技术

结构式Ⅰ的喹诺酮羧酸衍生物，其水合物及药学上可接受的盐是有用的抗菌药物．Ｃ０７Ｄ３３５／００，Ｃ０７Ｄ２３５／００，Ｃ０７Ｄ２２１／００，（Ｃ０７Ｄ４９３／０４Ｃ０７Ｄ３１１／００２３５：００２２１：００）（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有下述结构式(I)的一种新的喹诺酮羧酸衍生物，其水合物和盐，它们的制备方法及其作为抗菌药物的应用。结构式I所代表的化合物有许多旋光异构体，这是因为在氨基吡咯烷环(第7位上的取代基)上有不对称碳原子。为方便起见，所有的旋光异构体及其混合物均由单一的结构式表示。因此，本专利技术的范围不限于旋光异构体或其混合物中的某一种。抗菌药物喹诺酮羧酸的合成起始于萘啶酮酸，以后研究出吡咯酸(Piromiolic Acid)，后来进一步研究出吡哌酸(Pipemi-dic Acid)。它们是有用的医疗药物，可用于治疗革兰氏阴性需氧菌引起的泌尿系感染。我们最近生产的氟哌酸(Norf Loxacin)有很强的抗菌作用，不仅抗革兰氏阴性菌，而且也抗革兰氏阳性菌。并且，其抗菌效力比前述的喹诺酮羧酸类还要强。氟哌酸(Norf Loxacin)是这个领域划时代的进步，它已在当今的临床中被广泛地应用。以后，继续研究出与氟哌酸具有类似取代基的喹诺酮羧酸类药物，如：噁嗪氟哌酸(Ofloxacin)，环丙氟哌酸(Ciprofloxa--->cin)，CI-934。CI-934具有更强的抗革兰氏阳性菌的作用。环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)的抗菌作用比氟哌酸(Norf Loxacin)的抗菌作用强，但抗革兰氏阳性菌的作用较抗革兰氏阴性菌的作用弱。CI-934抗革兰氏阳性菌的作用稍强，但抗阴性菌的作用较弱。另一方面，β-内酰胺抗革兰氏阳性菌的药物，如：抗金黄色酿浓葡萄球菌，表皮葡萄球菌，类肠球菌的甲氧西林和头孢菌素在临床上已经引起一些问题。此外，很多材料证明由于临床检查技术的发展，专性厌氧微生物的侵入增加，使皮肤和粘膜的厌氧微生物有机会成为感染病原。据报道约50-80％的呼吸道感染，腹膜炎，慢性中耳炎，副鼻窦炎和妇产科感染中发现厌氧微生物伴有或不伴有需氧菌，合并有大肠杆菌，粪肠球菌，和其它球菌的感染约95％。厌氧微生物对于固有抗厌氧微生物作用的β-内酰胺类抗菌素和氯林霉素的抗药性逐渐增加，引起化学治疗中药物选择上的严重问题。支原菌属被认为是呼吸道感染，脑膜炎，心内膜炎，关节炎等的病原体。以往常用四环素族及大环内酯族药物治疗支原菌属引起的感染，但近年，支原菌属对这些药物，特别是对大环内酯族药物产生很高的抗药性，因此，将来它会引起化学治疗上的问题。芽鳞(Chlamydia)，尿素原生质(Ureaplasma)，鞘膜沙门氏菌(Gardneralla vaginalis)近来也成为性感染病原体。故也需要一种新的有效药物对抗这些细菌。在上述背景下，需要发展有效广谱的新抗菌剂。-->我们发现了引起当今喹诺酮类新抗菌剂研究热的环丙氟哌酸(Norf Loxacin)，并也研究了它的作用方式。结果发现喹诺酮类的作用靶点是DNA回旋酶，此酶控制DNA双螺旋链的布局。而且，现认为喹诺酮羧酸类的抗菌效力与其对细菌膜的穿透力，特别是对叫做波林(Porin)部位的穿透力有明显关系。以这些知识为基础，建立了新的喹啉类抗菌剂的概念，使其符合以下几点。1、对DNA回旋酶的作用。2、对外膜，特别是对波林(Porin)具有良好穿透力。3、有效地抗革兰氏阳性菌，特别是葡萄球菌。4、没有降低抗革兰氏阴性菌的能力。5、有很强的抗沙雷氏菌，铜绿假单胞菌的作用，这些菌对其它抗生素有抗药性。6、有抗厌氧菌的作用。7、易被吸收，不易被代谢。8、易于生产。9、有选择性毒性，对机体不产生有害的副作用。由于本专利技术化合物能够满足以上几点，特别是基本上满足第9点，故合成了结构式I表示的新化合物，并且本专利技术完成了包括作用方式在内的许多方面的研究。所研究的化合物其化学结构的特点是在喹诺酮酸骨架上，在第6位有氟原子，第8位有氯原子，第7位有3-氨基吡咯烷基。以前我们发现在喹诺酮羧酸的骨架上，在第6位引入一个氟原子就成为氟哌酸。经临床证明其抗细菌感染很有效，因此国内外急切地研究这类抗菌剂，并且取得了划时代的进步，产生了称之为新的喹诺-->酮或称氟喹诺酮类一系列化合物。此后我们继续进行艰苦研究，注意到8位上的取代基在扩大抗菌谱，增强效力和口服吸收方面起重要作用。即，我们在第8位引入不同的取代基，并应用诸如：定量构效关系(QSAR)分析这些化合物。结论是氯原子作为在第8位上的取代基，具有出乎意料之外的最佳效果。最后，我们研制了一系列第6位有氟原子，第8位有氯原子的化合物，如前所申请的化合物。特别是8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸(参照化合物2)，是这些喹诺酮羧酸衍生物中最好的化合物之一，因为它抗菌谱广并且抗菌作用强。但发现该化合物作为药物应用于临床病人会很不幸地产生一些副作用。比如：狗反复服用此药后有剧烈呕吐和阵挛性惊厥，提示此药有神经系统副作用。而且由于此药的肝毒性作用，使DPT升高，TTT降低。以上结果提示它不适于人应用。基于此，专利技术者继续研究，寻找具有更强的抗菌力和更安全的药物，从而完成本专利技术。进一步，我们惊奇地发现本专利技术化合物对厌氧菌如：支原菌属，尿素原生质，芽鳞，鞘膜沙门氏菌有很强的抗菌力，而所有旧的喹诺酮羧酸类化合物对这些菌却表现为低效或无效。降低细菌的突变频率也是此药的一个优点。动物实验发现，本化合物口服吸收好，组织内分布好，并有满意的生物稳定性和可接受性。以下是关于本专利技术化合物的制备过程。-->此处R是氢原子或低级烷基，R1和R2可独立地分别是氢原子或是氨基保护基，或是R1和R2共同形成氨基保护基，X是卤素原子。即：使结构式II化合物与结构式III代表的胺反应，可以得到要合成的结构式I的本专利技术化合物。然而在结构式III中，R1和/或R2可以是氨基保护基团，如：R1是氢原子，R2是低级酰基(如：乙酰基，丙酰基等等)，低级烷氧羰基(如：甲氧羰基，乙氧羰基，十一丁氧羰基等等)，或R1和R2共同形成邻苯二甲酰基，按常规方法，结构式I′化合物去除保护基团，就得到本专利技术化合物。而且，结构式II中R是低级烷基的化合物，按常规方法使结构式II与III化合物发生反应，反应的生成物进行水解，可以将酯转变成羧酸，得到本专利技术化合物。结构式II化合物与结构式III化合物的反应最好是在溶剂(如：水，醇类，乙腈，二甲基二酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，六亚甲基磷酸三酰胺，吡啶，甲基吡啶等等)中，也可在没有溶剂存在下，通过加热混合物进行反应。反应温度选择在室温到约200℃之间，最好是室温到160℃。更详细地讲，最好使结构式II化合物与1-5倍摩尔的结构式III化合物，在室温到160℃条件下，在2-10倍体积的溶剂中反应1至数小时。此时应用的脱-->酸剂如：三乙胺，二氮杂双环碱，碳酸钾也是合乎要求的。而且结构式I′中R是低级烷基的化合物，结构式I化合物可水解得到。在有碱(如：氢氧化钾)或酸(如：硫酸)存在下，在室温到溶剂(如：水，水和醇类的混合物，水和乙酸的混合物等)的沸点温度下，水解反应容易进行。结构式II的起始化合物也是新的，通过以下过程可以得到。-->-->-->2)还原和脱氨而且若需要，经酸或碱处理，结构式I化合物可转变成药学可接受的铵盐或羧酸金属盐。酸可是有机酸，也可是无机酸。如：盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，甲磺酸，草酸和乳酸。羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备结构式Ⅰ化合物的方法：＊＊＊（Ⅰ）该方法包括缩合结构式Ⅱ化合物和结构式Ⅲ化合物，＊＊＊（Ⅱ）［此处Ｒ是氢原子或低级烷基，Ｘ是卤素原子］，＊＊＊（Ⅲ）［此处Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕分别独立地是氢原子或氨基 保护基团，或是共同形成氨基保护基团］；但是当其中Ｒ↑〔１〕和／或Ｒ↑〔２〕是氨基保护基团时，缩合产物接着要除去保护基团，得到氨基衍生物，当Ｒ是低级烷基时，缩合产物接着要进行皂化，得到羧酸衍生物。

【技术特征摘要】
JP 1986-2-4 22296/86;JP 1985-3-8 46216/851、制备结构式I化合物的方法：该方法包括缩合结构式II化合物和结构式III化合物，〔此处R是...

【专利技术属性】
技术研发人员：入仓勉，铃江清吾，村山哲，平井敬二，石崎孝义，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]