间二氧杂五环并苯异**唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及到具有上式的间二氧杂五环并苯并异∴唑衍生物，其中Ｒ－［１］是一个可以被卤原子、含有１－３个碳原子的低级烷基或低级卤代烷基取代的苯基，或者是一个噻吩基，Ｒ－［２］是一个氢原子或含有１－４个碳原子的低级烷基，Ｘ、Ｙ、表示氢原子或卤原子，它们可以相同或不同．当Ｒ－［２］为氢原子时它们的无毒盐，此类化合物的制备及含此类化合物的药剂组合物．这些衍生物具有利尿和促尿酸尿活性．因此可作为治疗高尿酸血症和高血压的药物．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及到具有促尿酸尿和利尿活性、具有下列通式（Ⅰ）的间二氧杂五环并苯并异噁唑衍生物：其中R1为一个苯基，这个苯基可能被卤原子、含有1-3个碳原子的低级烷基或低级卤代烷基取代，R1也可以为一个噻吩基。R2为一个氢原子或含有1-4个碳原子的低级烷基。X、Y表示氢原子或卤原子，它们可以是相同的或不同的。本专利技术还涉及到这类化合物的无毒盐。广泛地使用常规的利尿降血压剂作为治疗高血压时首先选择的药物，但这些药具有很高的潜在的引起血内尿酸过多的副作用。进一步说，血内尿酸过多这一问题常使高血压症变得更加复杂，许多血内尿酸过多病例被确认为是由于尿酸排泄障碍引起的。在这种情况下，在医学领域内迫切需要开发具有促尿酸尿活性的利尿剂。已知的具有促尿酸尿活性的利尿剂是噻吩基酸（thienylicacid）类的苯氧基乙酸（美国专利3758506），但由于这些化合物很可能具有引起肝功能紊乱的副作用，因此尚未成为商品。-->为克服上述缺点进行了广泛的研究，本专利技术者发现具有通式（Ⅰ）的间二氧杂五环并苯并异噁唑衍生物具有促尿酸尿和利尿活性，且对肝的副作用极小。本专利技术就是在这一发现的基础之上完成的。在具有通式（Ⅰ）的化合物中，卤取代的苯基R1中的卤原子是氯、溴或氟。低级烷基取代的苯基R1包括被含有1-3个碳原子的烷基取代，较好的为一个甲苯基。一个卤烷基取代的苯基的例子是三氟甲基苯基。另一方面，以X、Y表示的卤原子是氯、溴或氟。当R2是一个氢原子时，本专利技术的化合物可与碱形成盐。这些盐可用来制药。其具体例子是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、低级烷基胺盐和乙醇胺盐。根据本专利技术得到的通式（Ⅰ）化合物是新的，其具体的例子是：1，3-间二氧杂五环并〔4，5-g〕-1，2-苯并异噁唑衍生物，和1，3-间二氧杂五环并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑衍生物。具有通式（Ⅰ）的化合物可由具有通式（Ⅱ）的如下化合物其中R1、X和Y与前面所给的定义相同，与具有通式：（A）2CH-COOB的化合物反应来制备。其中A为卤原子，B为氢原子或一个低级烷基。反应最好是在碱的存在下于惰性溶剂中进-->行。惰性溶剂的例子包括：醚类、醇类、烃、芳香烃、水和对质子惰性的极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。碱的例子是：氢化物、醇盐、氢氧化物、碱金属碳酸盐和有机碱。更具体的例子包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和三乙胺。反应温度大约选在0℃到150℃的范围之内。可以使用常规方法将通式（Ⅰ）化合物从反应混合物中分离出来，如：酯化、重结晶等。通式（Ⅱ）化合物可以通过把相应的氧-烷基化合物与盐酸吡啶、三溴化硼等进行脱烷基化反应来制备。通过下述实验和实施例进一步说明本专利技术但这些实验和实施例并不认为是本发的限制。化合物的药理活性实验：本专利技术化合物利尿及促尿酸尿的活性通过以下实验得到肯定。方法：将已经饿了24小时的七周龄期的Wistar-Imamichi大鼠分为每4或5只一组，这样就使每组动物排泄基本相同量的尿。强迫排尿之后，让大鼠口服试验的化合物。这些化合物事先用含3%阿拉伯树胶的生理盐水配成悬浮液。服用量是每公斤体重25毫升。典型的悬浮液服用量为100毫克/公斤。对照组的鼠仅服用含3%阿拉伯树胶的生理盐水。将大鼠安置于隔离的代谢护架中，在彻底绝食之后服用试验化合物或生理盐水，6小时和24小时之后收集每只鼠所排泄的尿。在强迫向量筒中排尿之后，尿量可直接从量筒上读出，并可计算出每公斤体重-->的排尿量。尿中尿酸的量通过尿酸酶-过氧化氢酶方法确定。结果：从下列表Ⅰ可明显看出，本专利技术的化合物显示出显著的利尿和促尿酸尿活性，这些活性持续时间长并与剂量有关。表Ⅰ中化合物的编号与本说明书中随后的具体实施例的编号相对应。实施例1将由2.9克的5，6-二羟基-3-苯基-1，2-苯并噁唑，10.7克的碳酸钾、3.7克的二氯乙酸甲酯与50毫升N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物在90-100℃下搅拌2.5小时。冷却之后，向此混合物中加入50毫升水，然后在90-100℃下搅拌40分钟。在冷却并用盐酸酸化之后，用乙醚萃取混合物。用水洗涤醚层，干燥并蒸发除去溶剂。用二氯甲烷洗涤剩余物，从丙酮/水中重结晶得到2.0克的3-苯基-1，3-间二氧杂五环并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6羟酸。熔点：202.5-203.5℃。分析：对C15H9NO5的计算值：C：63.61，H：3.20，N：4.95（%）实测值：C：63.79，H：3.26，N：5.02（%）实施例2-8用实施例1中的方法制备下列表Ⅱ中的化合物。实施例9将由4.7克的5，6-二羟基-3-（邻-甲苯基）-1，2-苯并异噁唑、12.1克的碳酸钾、4.2克的二氯乙酸甲酯与-->40毫升N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物在90-95℃下搅拌1.5小时。冷却后，向混合物中加入10毫升的水，然后在80-90℃下搅拌10分钟。冷却之后用乙醚萃取混合物，然后用水洗涤醚层，干燥并蒸发除去溶剂。将剩余物溶解在碳酸氢钾水溶液中，然后向溶液中加入乙醇。通过过滤收集生成的沉淀，用乙醚洗涤此沉淀物并在空气中干燥得到3.1克的3-（邻-甲苯基）-1，3-间二氧杂五环并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸钾盐。将得到的钾盐溶解于少量的水中，用盐酸酸化后用乙醚萃取。用水洗涤醚层，干燥并蒸发除去溶剂。剩余物从乙腈中重结晶得到1.9克的3-〔邻-甲苯基）-1，3-间二氧杂五环并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸。熔点：166-170℃（分解）此化合物的质谱在m/e297处展现分子离子峰。实施例10将实施例3得到的0.4克4-氯-3-苯基-1，3-间二氧杂五环并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6羧酸、0.2克浓硫酸和10毫升无水乙醇的混合物回流1小时，蒸馏除去乙醇后，向混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷层，干燥并蒸发除去溶剂。将剩余物在水中重结晶得到0.4克的4-氯-3-苯基-1，3-间二氧杂五环并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸乙酯。熔点：101.5-102.5℃。分析：-->对G17H12ClNO5的计算值：C：59.06，H：3.50，N：4.05（%）实测值：C：58.93，H：3.50，N：3.97（%）实施例11在用冰冷却并搅拌的情况下，将60%碳酸氢钠（内含碳酸氢钠1.2克）缓慢地加入到由2.8克6，7-二羟基-3-苯基-1，2-苯并异噁唑、3.5克二氯乙酸甲酯和50毫升N，N-二甲基-甲酰胺组成的混合物中。在90-100℃下搅拌5小时，向混合物中加入冰-水，然后用乙醚萃取。用水洗涤醚层，干燥并蒸发除去溶剂。将剩余物用硅胶柱色谱法，以二氯甲烷作展开剂提纯。得到的产物从乙醇/水中重结晶得到1.3克的3-苯基-1，3-间二氧杂五环并〔4，5-g〕-1，2-苯并异噁唑-7-羧酸甲酯。熔点：78-80℃此化合物的质谱在297m/e处展现分子离子峰。实施例12在90-100℃下，将由2.1克6，7-二羟基-3-苯基-1，2-苯并异噁唑、7.7克碳酸钾、2.7克二氯乙酸甲酯和50毫升N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物搅拌5小时。加入100毫升水之后，将混合物在90-100℃下搅拌30分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有下式的间二氧杂五环并苯并异＊唑衍生物的方法，＊＊＊其中Ｒ↓〔１〕是一个可以被卤原子、含有１－３个碳原子的低级烷基或低级卤代烷基取代的苯基，或者是一个噻吩基，Ｒ↓〔２〕是一个氢原子或含有１－４个碳原子的低级烷基，Ｘ、Ｙ表示 氢原子或卤原子，它们可以相同或不同，本方法包括将具有下式的苯并异＊唑衍生物＊＊＊（其中Ｒ↓〔１〕、Ｘ和Ｙ与上述定义相同）与具有下式的化合物（Ａ）↓〔２〕ＣＨ－ＣＯＯＢ（其中Ａ是一个卤原子且Ｂ是一个氢原子或一个低级烷基）反应， 并用常规方法将反应产物随意酯化。

【技术特征摘要】
JP 1985-7-18 159703/85;JP 1985-4-8 74709/851、一种制备具有下式的间二氧杂五环并苯并异噁唑衍生物的方法，其中R1是一个可以被卤原子、含有1-3个碳原子的低级烷基或低级卤代烷基取代的苯基，或者是一个噻吩基，R2是一个氢原子或含有1-4个碳原子的低级烷基，X、Y表示氢原子或卤原子，它们可以相同或不同，...

【专利技术属性】
技术研发人员：古贺弘，段孝，佐藤晴彦，小沼悦郎，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]